좋아진 숫자와 나아진 환자 — 대리 지표 입문

어떤 치료가 좋았다고 말할 때 우리는 거의 늘 숫자 하나를 듭니다. 「수치가 내려갔다」, 「영상이 나아졌다」, 「진행이 늦어졌다」. 그런데 환자가 실제로 겪는 일은 죽는 것, 뼈가 부러지는 것, 입원하는 것, 숨이 차서 계단을 못 오르는 것입니다. 임상 결과는 이렇게 환자가 직접 겪고 느끼는 일이고, 대리 지표는 그 결과를 대신해 재는 중간 측정값입니다. 치료의 성패를 말할 때 우리가 드는 숫자는 대개 대리 지표입니다.

대리 지표는 허가의 근거로도 흔히 쓰입니다. 유럽의약품청이 허가를 앞당기는 두 가지 신속 경로로 2011~2018년에 허가한 제품 51개 가운데, 임상 결과 자체를 근거로 허가된 것은 5개(10%)뿐이었고 46개(90%)는 대리 지표를 근거로 허가됐습니다. 저자들이 각 대리 지표를 검증한 문헌을 따로 찾아봤지만, 그 대리 지표가 임상 결과를 예측한다고 확인한 검증 연구는 하나도 찾지 못했습니다. 대부분은 「임상 결과를 예측하리라고 합리적으로 기대된다」거나 「생물학적으로 그럴듯하다」는 등급에 머물렀습니다. 저자들은 검증 연구를 놓쳤을 수 있다는 한계도 함께 적습니다 (PMID 31504034).

대리 지표를 쓰는 데는 좋은 이유가 있습니다. 빠르고, 적은 인원으로, 덜 비싸게 잴 수 있습니다. 대신 이 대체에는 값이 따르고, 그 값을 언제 치르게 되는지가 이 글의 내용입니다. 진단의 숫자는 「검사는 무엇을 말해 주나 — 민감도·특이도와 사전확률 입문」과 「사전확률은 어디서 오는가 — 병력과 진찰, 그리고 임상 예측규칙」에서 읽었습니다. 이 글은 치료가 효과 있었다고 말하는 숫자로 넘어갑니다. 지표를 읽는 법을 다룰 뿐, 특정 치료가 좋은지 나쁜지를 판정하지는 않습니다. 한 사람의 치료를 시작하거나 조정하는 판단은 그 사람의 병과 위험과 대안을 놓고 내리는 일이고, 이 글의 범위 밖입니다.

왜 알아야 하나 — 우리가 보는 숫자 대부분이 대리물이다

미국도 사정이 비슷합니다. 신속승인은 대리 지표를 근거로 먼저 허가하고, 실제 이득은 허가 뒤의 확증 시험으로 확인하게 하는 제도입니다. 2015~2022년에 신속승인을 받은 약물-적응증 쌍 156개에서, 허가 근거가 된 핵심 시험의 77%가 단일군 설계, 곧 대조군 없이 치료받은 한 무리만 보는 설계였습니다. 참가자 수의 중앙값은 92명이었습니다. 허가 뒤 확증 연구에서 대리 지표를 쓰는 비율은 50%에서 72%로 늘었습니다 (PMID 39695642). 다만 저자들은 2021~22년에는 근거의 강도가 나아진 것으로 보인다고 덧붙입니다(단일군 설계 91%→69%, 무작위 확증연구 42%→75%).

한 분야를 들여다보면 더 선명합니다. 녹내장 시험은 거의 모두 안압을 종점으로 씁니다. 그런데 이 분야를 정리한 개관은, 어떤 계열의 안압 강하 치료에 대해서도 안압을 대리 지표로 제대로 검증한 연구는 지금까지 수행된 적이 없다고 적습니다 (PMID 25034049). 같은 개관은 시신경 손상을 재는 영상 지표에는 대리 지표로서의 근거가 쌓여 왔다고 적습니다.

그러니 이것은 드문 일이 아닙니다. 치료의 성패를 이야기할 때 우리가 쓰는 말의 상당 부분은 대리물의 말입니다.

큰 그림 — 대리 지표가 배신한 자리

이 글의 축은 실제로 일어난 사건입니다. 심근경색 뒤 심실 부정맥이 있는 사람은 예후가 나쁩니다. 부정맥을 억제하는 약이 있었습니다. 그렇다면 부정맥을 억제하면 사망이 줄 것이라는 추론이 나옵니다. 「억제 가설」이라 불린 이 추론 위에서 약이 쓰였고 시험이 설계됐습니다. 논리에는 흠이 없어 보였습니다.

결과는 정반대였습니다. 전도를 늦추는 방식으로 작동하는 약들은 심실 부정맥을 뚜렷이 억제하면서도, 심장 질환이 상당한 일부 환자군에서 사망을 늘렸습니다. 이 해로운 효과는 위약 대조 무작위 시험에서도, 소규모 무작위 시험들을 모은 메타분석에서도 확인됐습니다 (PMID 8780325).

이 일은 항부정맥제 시험의 문법을 바꿨습니다. 이후 이 분야 시험의 종점은 「부정맥이 정해진 정도만큼 억제되었는가」 같은 대리 지표에서 총사망으로 옮겨 갔습니다 (PMID 8780325). 당대의 개관은 이 시험이 두 가지를 보여 줬다고 적습니다. 치료 효과를 판정하는 데 위약 대조가 얼마나 중요한가, 그리고 사망을 대리 지표로 대신할 때 어떤 함정이 있는가입니다. 이 계열 약의 신규 처방은 이후 꾸준히 줄었고, 「억제 가설」은 더 이상 그 치료의 이론적 근거로 쓰이지 않게 됐습니다 (PMID 7654403).

이 사건의 교훈은 경로에 있습니다. 부정맥은 나쁜 결과와 함께 나타났지만, 부정맥을 없앤다고 나쁜 결과가 없어지지는 않았습니다. 그리고 부정맥을 없애는 방식 자체가 다른 해를 만들 수 있었습니다. 대리 지표가 무너지는 전형적인 방식 하나입니다.

타당한 대리 지표의 조건 — 예측하고, 효과를 온전히 담아낼 것

임상 결과를 진짜 결과라고도 부릅니다. 사망, 골절, 입원, 증상, 기능이 여기에 듭니다. 대리 지표에는 검사 수치, 영상 소견, 병리 소견, 진행까지의 시간 같은 것이 듭니다.

녹내장 개관은 대리 지표가 갖춰야 할 조건을 가장 짧게 적습니다. 타당한 대리 지표는 임상적으로 중요한 결과를 예측할 수 있어야 하고, 그 결과에 대한 개입의 효과를 온전히 담아낼 수 있어야 합니다 (PMID 25034049).

뒤쪽 조건이 어렵습니다. 결과를 예측하는 것만으로는 모자랍니다. 치료가 결과에 미치는 효과가 전부 그 대리 지표를 거쳐서 가야 합니다. 치료가 대리 지표를 거치지 않는 다른 길로도 작용하면, 그 길이 이롭든 해롭든 대리 지표만 봐서는 결과를 알 수 없습니다.

개인 수준과 시험 수준은 다르다 — 이 글에서 가장 중요한 구분

대리 지표와 결과의 관계는 두 층에서 볼 수 있습니다.

• 개인 수준의 관계는 「이 사람의 수치가 나쁘면 이 사람의 예후가 나쁘다」는 관계입니다. 이것은 예후 인자, 곧 앞으로의 경과를 미리 알려 주는 특성이 갖는 성질입니다.
• 시험 수준의 관계는 「치료가 이 수치를 이만큼 바꾸면, 그 치료는 결과도 이만큼 바꾼다」는 관계입니다. 대리 지표에 요구되는 것은 이 성질입니다. 시험 여러 편을 모아, 대리 지표에 나타난 치료 효과와 결과에 나타난 치료 효과가 함께 움직이는지를 봅니다.

앞의 것이 참이어도 뒤의 것은 거짓일 수 있습니다. 아래에 그런 예가 있습니다.

미국 규제기관이 폐암 면역치료 시험 13편(9,285명)을 통합 분석한 자료가 이 차이를 그림처럼 보여 줍니다. 여기 쓰인 종점부터 짚습니다. 전체생존은 어떤 원인으로든 사망할 때까지의 기간이고, 무진행생존은 병이 진행하거나 사망할 때까지의 기간입니다.

반응은 영상에서 종양이 정해진 기준만큼 줄어든 것을 말하고, 반응률은 그런 환자의 비율입니다. 개인 수준에서는 치료에 반응한 사람이 반응하지 않은 사람보다 생존이 훨씬 길었습니다. 두 군에서 사건이 일어나는 빠르기를 나눈 값인 위험비가 0.28(95% CI 0.26–0.30)이었습니다.

결정계수는 시험마다 대리 지표에서 본 치료 효과가 임상 결과에서 본 치료 효과의 차이를 얼마나 설명하는지를 나타내는 비율이고, 클수록 대리 지표만 보고도 결과를 잘 맞힌다는 뜻입니다. 시험 수준의 관계는 이 값으로 잽니다. 이 자료에서 반응률과 전체생존의 결정계수는 0.61, 무진행생존과 전체생존은 0.70으로 중간 정도에 머물렀습니다 (PMID 38458207). 반응한 사람이 오래 산다는 사실만으로는, 반응을 더 많이 만든 치료가 생존을 그만큼 더 늘린다고 장담할 수 없었습니다.

골다공증 자료에서는 같은 질문에 분석 방법에 따라 답이 갈린 일도 있었습니다. 개별 환자 자료 분석은 각 시험 참가자 한 사람 한 사람의 자료를 모아 다시 계산합니다. 메타회귀는 시험마다 발표된 요약값을 모아, 시험들 사이에서 두 효과가 함께 움직이는지를 선으로 그어 보는 방법입니다.

골밀도와 골절의 관계를 다룬 개관에 따르면, 개별 환자 자료를 쓴 분석들은 항흡수제의 골절 예방 효과 가운데 골밀도 증가로 설명되는 부분이 제한적이라고 보고했습니다. 요약 통계에 대한 메타회귀를 쓴 분석들은 골절 예방 효과의 대부분이 골밀도 개선 덕분이라고 보고했습니다. 같은 질문에 같은 치료인데 분석 방법에 따라 답이 갈렸고, 개관은 결과가 엇갈릴 때 해석에 주의해야 한다고 적습니다 (PMID 15615079). 같은 개관은 골밀도 값 자체는 골절 위험과 상관이 있어 치료가 필요한 환자를 가려내는 데 쓸모 있다고 적습니다. 그러면서도 개관이 나온 당시에는, 항흡수제로 올린 골밀도가 골절 위험 감소를 믿을 만하게 대신한다는 근거는 제한적이라고 판단했습니다. 개인 수준에서 쓸모 있는 수치가 시험 수준에서는 아직 검증을 기다리고 있었던 것입니다.

문턱과 복합 지표 — 얼마나 움직여야 하고, 무엇을 묶었나

시험 수준의 연관이 있다고 해서 곧바로 쓸 수 있지는 않습니다. 대리 지표가 얼마만큼 움직여야 진짜 결과의 개선을 예측할 수 있는지 알아야 합니다. 대리 문턱 효과(surrogate threshold effect, STE)는 진짜 결과에 0이 아닌 효과가 있다고 예측하려면 대리 지표에 최소한 있어야 하는 치료 효과의 크기입니다. 결정계수 값 하나만으로는 해석이 어렵다는 문제를 풀려고 도입됐고, 임상적으로 자연스럽게 읽힌다는 것이 장점으로 꼽힙니다 (PMID 17080751).

대리 지표와 나란히 놓고 볼 것이 복합 지표입니다. 복합 지표(composite endpoint)는 사망, 심근경색, 뇌졸중처럼 서로 다른 사건을 묶어 하나의 결과로 세는 지표입니다. 사건이 더 자주 일어나므로 필요한 표본수나 추적 기간이 줄어든다는 점에서 장점이 대리 지표와 같습니다. 이를 정리한 해설은 복합 지표를 보고한 연구를 읽을 때 ① 각 구성요소의 임상적 중요도, ② 각각의 발생 빈도, ③ 개입이 각각에 미친 효과가 서로 비슷한지를 확인해야 한다고 적습니다 (PMID 32739473). 셋 중 하나라도 크게 어긋나면, 복합 지표가 줄었다는 결과는 실제로는 가장 흔하고 가장 가벼운 구성요소가 움직인 결과일 수 있습니다.

왜 어긋나는가 — 세 가지 방식

첫째는 대리 지표가 치료 효과의 일부만 잡을 때입니다. 치료 효과 가운데 대리 지표를 거쳐 가는 몫이 얼마인지는 실제로 계산할 수 있습니다.

골다공증 시험 23편(91,779명)의 개별 환자 자료를 모은 분석에서, 골밀도 변화와 골절 감소 사이에는 뚜렷한 연관이 있었습니다(척추 골절에 대한 고관절 골밀도의 r² 0.73). 같은 분석에서 골밀도 변화로 설명되는 치료 효과의 몫은 44~67%였습니다 (PMID 32707115). 저자들은 이 연관이 충분히 강하다고 보고, 골밀도를 대리 결과로 쓰는 것을 지지한다고 결론짓습니다. 같은 숫자는 치료 효과의 3분의 1에서 절반이 골밀도 바깥에 남는다는 뜻이기도 합니다.

폐동맥고혈압 쪽 숫자는 더 작습니다. 규제기관에 제출된 무작위 위약대조 시험 10편(2,404명)의 환자 단위 자료를 통합한 분석에서, 12주 시점 6분 보행거리 변화가 설명한 치료 효과는 22.1%(95% CI 12.1–31.1)였습니다. 저자들은 이 지표가 대리 지표로서 타당성이 제한적이고, 충분한 대리 지표가 아닐 수 있다고 결론짓습니다 (PMID 22696079).

둘째는 치료가 대리 지표 바깥의 길로 돕거나 해칠 때입니다. 치료가 대리 지표를 거치지 않는 길로 작용하면, 대리 지표는 그 효과를 보지 못합니다. 이 일은 두 방향으로 일어납니다.

한 방향은 좋은 소식을 놓치는 것입니다. 신장에서 포도당 배설을 늘리는 계열의 당뇨병 약은 원래 혈당을 조절하려고 개발됐습니다. 그런데 대규모 심혈관 결과 시험에서 이 계열은 심혈관·신장 결과를 개선했고, 그 이득은 당뇨병이 없는 박출률 감소 심부전 환자에게까지 넓어졌습니다. 이 계열을 정리한 개관은 이 이득이 혈당 조절 개선과 관련됐을 가능성이 낮다고 적습니다 (PMID 32665641). 혈당이라는 대리 지표만 봤다면 이 이득의 상당 부분은 보이지 않았을 것입니다. 대리 지표는 좋은 쪽으로도 눈을 가립니다.

다른 방향은 해를 놓치는 것이고, 앞의 부정맥 억제가 바로 그 예입니다. 대리 지표인 부정맥 빈도는 의도한 방향으로 움직였는데, 사망은 늘었습니다. 당대의 개관은 전도를 늦추는 성질 자체가 부정맥을 일으킬 수 있다는 점을 그 까닭의 하나로 꼽습니다 (PMID 8780325, PMID 7654403). 이 방향이 무서운 까닭은 대리 지표만 보는 시험에서는 원리적으로 보이지 않기 때문입니다. 지표가 좋아지고 있으니 시험은 성공한 것처럼 보입니다.

셋째는 같은 지표도 조건이 바뀌면 달라질 때입니다. 대리 지표의 타당성은 어떤 질환에서, 어떤 치료 계열로, 어떤 결과에 대해 검증됐는가에 매여 있습니다.

골밀도가 이것을 가장 깨끗하게 보여 줍니다. 항흡수제 시험들에서는 골밀도 변화가 골절 감소를 예측했습니다. 그런데 칼슘을 단독으로, 또는 비타민D와 함께 보충한 시험 15편(47,365명)을 따로 모은 메타회귀에서는, 요추 골밀도가 더 많이 올라도 골절이 더 줄지 않았습니다. 고관절 골밀도는 골절 감소와 관계가 보였지만, 골밀도를 아주 일부 참가자에게서만 잰 가장 큰 두 연구를 빼자 유의 수준에 조금 못 미쳤고, 저자들은 이 점이 결과를 치우치게 했을 수 있다고 적습니다. 저자들은 이 맥락에서는 골밀도 변화를 항골절 효과의 대리 지표로 쓸 수 없다는 쪽으로 결과를 읽고, 칼슘·비타민D가 골밀도와 무관한 기전으로 골절을 줄일 수도 있다고 덧붙입니다 (PMID 21060990).

같은 성질이 종양학에서도 되풀이됩니다. 진행성 대장암 무작위 시험 101편을 분석한 연구는, 선택된 상황에서 관찰된 대리 관계가 다른 계열이나 다른 치료 차수에는 적용되지 않을 수 있다고 적습니다 (PMID 25863582).

어떻게 검증하는가 — 그리고 검증이 성공한 자리

실패한 자리만큼 성공한 자리도 있습니다. 제대로 검증된 대리 지표는 실제로 일합니다.

예측이 나중에 맞아떨어진 예로는 절제한 흑색종의 보조요법 시험 자료가 있습니다. 무재발생존은 재발하거나 사망할 때까지의 기간입니다. 무작위 시험 13편(5,826명 이상)의 개별 환자 자료로 무재발생존과 전체생존의 관계를 모델링했더니, 13편 중 12편은 두 지표가 일관되게 움직였습니다. 나머지 한 편은 무재발생존은 좋아졌는데 생존은 그렇지 않았고, 이 시험을 넣으면 결정계수를 믿을 만하게 추정할 수 없었습니다. 앞에서 본 실패 유형이 이 한 편에서 그대로 나타난 것입니다.

12편을 기준으로 하면 개인 수준 상관은 0.89, 시험 수준 결정계수는 0.91이었고, 대리 문턱 효과는 위험비 0.77로 추정됐습니다. 앞으로의 비슷한 보조요법 시험에서 무재발생존의 위험비가 0.77 이하이면 생존에도 효과가 있으리라고 예측할 수 있다는 뜻입니다.

그리고 저자들은 그 예측을 실제 시험에 적용했습니다. 한 면역관문억제제 시험에서 무재발생존 위험비는 0.75였고, 모델은 생존 이득을 예측했습니다. 그 예측은 이후 확인됐습니다. 전체생존 위험비는 0.72(95.1% CI 0.58–0.88)였습니다 (PMID 28922786). 검증된 대리 지표는 이런 일을 합니다. 시험이 끝나기 전에, 더 적은 사건 수로, 틀릴 수 있는 예측을 내놓고 그 예측이 맞았습니다.

문턱을 계산하고 재현한 예는 골다공증 쪽에 있습니다. 무작위 시험 16편·61,415명의 개별 환자 자료로 24개월 고관절 골밀도 변화와 골절 감소 사이의 메타회귀를 돌려 문턱값을 구했습니다. 시험에서 치료가 고관절 골밀도를 대조군보다 전체 골절은 1.83%, 척추 골절은 1.42%, 고관절 골절은 3.18% 이상 더 올려야 골절 감소를 예측할 수 있었습니다. 개별 환자의 목표치가 아니라 시험 단위의 기준이고, 문턱은 골절 종류마다 달랐습니다.

검증은 두 묶음에서 했습니다. 골밀도 변화가 문턱을 넘고 골절도 유의하게 줄었는지를 봤더니, 문턱을 만드는 데 쓴 시험 28건 중 27건이 이 조건을 만족했습니다. 문턱을 만드는 데 쓰지 않은 별도의 시험 11건 중 10건도 만족했습니다 (PMID 34490915). 문턱이 처음 보는 시험에서도 맞았다는 뜻입니다.

신장 쪽에도 비슷한 자리가 있습니다. 만성콩팥병에서 단백뇨(알부민뇨)는 오랫동안 유력한 후보였습니다. 무작위 시험 41건·29,979명의 개별 환자 자료를 모은 2019년 메타분석에서, 치료로 알부민뇨가 30% 줄 때마다 임상 종점의 위험이 평균 27% 낮아졌습니다(중앙 결정계수 0.47). 이 관계는 처음 알부민뇨가 높았던 환자에서 더 강했고, 낮았던 환자에서는 덜 확실했습니다 (PMID 30635226).

2026년의 후속 분석은 시험 48편·85,681명으로 규모를 키웠습니다. 여기서는 30% 줄 때마다 위험이 평균 19% 낮았고, 중앙 결정계수는 0.66이었습니다 (PMID 41198855). 두 분석의 숫자가 서로 다릅니다. 대리 관계의 세기는 어떤 시험들을 모았는지에 따라 움직이는 추정치이고, 고정된 상수가 아닙니다.

진행 대 생존 — 종양학에서 가장 많이 쓰이는 대리 지표

암 시험에서 전체생존 대신 무진행생존을 종점으로 쓰는 일은 이제 표준에 가깝습니다. 그 타당성이 얼마나 검증됐는지 훑어본 방법론 리뷰는, 24개 암종에 걸쳐 무진행생존의 대리 타당성을 평가한 연구 91편을 찾았습니다. 그중 「무진행생존은 좋은 대리 지표」라고 결론 내린 47편 가운데 15편(32%)은 그 결론을 받치는 정량적 근거를 내놓지 않았습니다 (PMID 32214230).

실제 예측력은 전이성 고형암 3상 시험 260편(172,133명)에서 볼 수 있습니다. 무진행생존을 주종점으로 삼은 시험은 66.9%가 종점을 달성해, 전체생존을 주종점으로 삼은 시험(33.3%)보다 훨씬 자주 성공했습니다. 그런데 무진행생존에서 긍정적이었던 시험이 생존 이득으로 이어진 비율은 38%(82건 중 31건)에 그쳤습니다 (PMID 32702645).

지난 50년의 종양학 무작위 시험 2,109편을 모으면 더 큰 그림이 보입니다. 무진행생존에 대한 치료 효과와 전체생존에 대한 치료 효과 사이의 상관은 중간 정도(r = 0.60, 95% CI 0.56–0.64)였습니다. 무작위로 뽑은 300편에서 중앙 무진행생존기간은 평균 1.6개월, 중앙 전체생존기간은 평균 1.4개월 늘었습니다. 임상적으로 의미 있는 생존 개선 기준을 충족한 시험은 다섯 중 하나였습니다 (PMID 35777712).

암종에 따라 편차가 큽니다. 여포림프종 연구 20편(10,724명)을 모았더니 무진행생존과 전체생존의 결정계수가 0.15(95% CI 0.002–0.35)에 그쳤습니다. 생존 변동의 15%만 설명된다는 뜻입니다 (PMID 38571449). 반대로 HER2 양성 조기 유방암의 보조요법 시험 8편(21,480명)에서는, 재발이나 사망 없이 지낸 기간인 무병생존과 전체생존의 개인 수준 상관이 0.90, 시험 수준 결정계수가 0.75(95% CI 0.50–1.00)였습니다. 저자들은 이 상황에서는 무병생존을 계속 대리 지표로 써도 된다고 결론짓고, 결과가 포함된 시험들과 동떨어진 시험 하나의 존재에 좌우된다는 한계를 함께 적습니다 (PMID 30709633). 같은 지표가 암종에 따라 통과하기도 하고 떨어지기도 합니다.

그리고 생존을 잘 따라간 지표가 환자의 경험까지 잘 따라가지는 않은 예가 있습니다. 단일 전이성 전립선암 3상 시험(831명)의 사후 분석에서, 영상학적 무진행생존은 전체생존과 강하게 상관했습니다(ρ ≥ 0.7). 같은 자료에서 증상성 골격 사건까지의 시간과의 상관은 약하거나 경미했고, 삶의 질이 나빠지기까지의 시간과의 상관은 경미하거나 중간 정도였습니다 (PMID 39031642). 「진행이 늦춰졌다」와 「뼈와 관련된 증상 사건을 덜 겪었다」는 같은 말이 아닙니다. 저자들은 이 결과를 더 조사해야 한다고 적습니다.

병리 소견과 기능 지표 — 개인의 좋은 소식이 시험의 답은 아니다

조기 유방암의 선행 치료 시험에서는 병리학적 완전관해가 오랫동안 주요 종점으로 쓰였습니다. 병리학적 완전관해는 수술로 떼어낸 조직에 암이 남아 있지 않은 상태입니다. 직관적으로는 좋은 소식입니다. 무작위 시험 54편(32,611명)을 모아 시험 수준 대리성을 계산한 결과는 달랐습니다. 병리학적 완전관해에 대한 치료 효과와 무병생존에 대한 치료 효과의 결정계수는 0.14(95% CI 0.00–0.29), 전체생존에 대해서는 0.08(0.00–0.22)이었습니다. 저자들은 규제 목적의 선행 치료 시험에서 이 지표를 주종점으로 쓰지 않아야 한다고 결론짓습니다 (PMID 34933868).

여기서도 개인 수준과 시험 수준의 구분이 살아 있습니다. 완전관해가 온 사람의 예후가 좋다는 명제와, 완전관해를 더 많이 만든 치료가 생존을 더 늘린다는 명제는 별개입니다.

재활에서 특히 중요한 대목이 운동능력입니다. 운동능력은 그 자체로 환자에게 의미 있는 기능이지만, 사망·입원·삶의 질을 대신하는 대리 지표로 쓰이기도 합니다. 심부전 환자의 운동 기반 심장재활 무작위 시험 31편(4,784명)을 모아 운동능력을 사망·입원·삶의 질에 대한 대리 지표로 놓고 그 타당성을 따진 메타분석에서, 심장재활은 대조군보다 운동능력을 실제로 높였습니다. 최대산소섭취량은 +3.10 mL/kg/min, 6분 보행거리는 +41.15 m였습니다.

문제는 그다음입니다. 운동능력 개선과 사망·입원 사이의 시험 수준 연관은 낮았고, 건강 관련 삶의 질과의 연관은 중간 정도였습니다. 삶의 질 개선을 예측하는 대리 문턱은 최대산소섭취량 5 mL/kg/min, 6분 보행거리 80 m로 추정됐습니다 (PMID 29957192).

이 결과를 「재활이 소용없다」로 읽으면 정확히 거꾸로 읽는 것입니다. 같은 연구가 재활의 운동능력 개선 효과 자체를 확인했습니다. 이 연구가 말하는 것은 하나입니다. 운동능력이 좋아진 폭을 사망·입원이 줄어든 폭으로 환산해 읽으면 안 됩니다.

검사 수치 — 임상 결과와 대리성을 분리해서 읽기

여기서는 순서가 중요합니다. 각 논문이 임상 결과 자체에 대해 무엇을 보고했는지를 먼저 보고, 그다음에 대리성을 봅니다.

지질부터 봅니다. 스타틴 계열의 위약·통상치료 대조 무작위 시험 20편(194,686명)을 모은 우산 리뷰에서, 스타틴 치료는 모든 임상 결과를 유의하게 개선했습니다. 그 위에서 저자들이 따로 물은 것은 다른 질문입니다. 시험들 사이에서 LDL 콜레스테롤이 더 많이 떨어진 시험일수록 임상 결과가 더 많이 좋아졌는가입니다. 이 시험 수준 연관은 약했습니다(결정계수 LDL 0~0.1). 저자들은 이 수치들이 환자를 추적하는 데 유용한 생체지표이되, 약물 시험에서 핵심 근거로 쓰여서는 안 된다고 결론짓습니다 (PMID 39999862). 이 논문은 그 계열 약의 효과를 부정하지 않습니다. 이 논문이 부정하는 것은 「수치가 이만큼 떨어졌으니 결과도 이만큼 좋아졌을 것」이라는 환산입니다.

혈당은 이렇습니다. 심혈관 결과 시험 18편(161,156명)을 모으면, 새로운 계열의 당뇨병 약 치료는 주요 심혈관 사건 위험이 낮은 것과 연관됐습니다. 주요 심혈관 사건은 보통 심혈관 사망·비치명적 심근경색·비치명적 뇌졸중을 묶은 복합 지표입니다. 메타회귀에서 치료군의 당화혈색소 감소폭과 주요 심혈관 사건 위험비 감소 사이에도 연관이 있었습니다(β = −0.298, P = 0.007). 그런데 이 연관은 비치명적 뇌졸중 위험 감소가 전부 설명했고(시험 간 분산의 100%), 당화혈색소 감소폭은 심부전 입원이나 전체 사망의 위험비와는 연관이 없었습니다 (PMID 34663316). 약이 그 결과들에 효과가 없었다는 말이 아니라, 혈당이 떨어진 폭으로는 설명되지 않았다는 말입니다. 저자들은 혈당 강하가 일부 심혈관 이득에 기여한다는 이 결과가 이 약들의 적응증을 바꾸지는 않지만, 사용을 넓히는 데 도움이 되기를 기대한다고 적습니다. 혈당 조절이 의미 없다는 뜻도 아닙니다. 대리 지표를 말할 때는 어떤 결과에 대한 대리인지를 함께 말해야 합니다.

혈압은 흔히 타당한 대리 지표의 모범 사례로 꼽힙니다. 항고혈압 치료 시험 18편을 모아 뇌졸중에 대한 대리 문턱 효과를 계산했더니 수축기 7.1 mmHg, 이완기 2.4 mmHg였습니다. 평가 도식에서 수축기 혈압은 B+, 이완기 혈압은 A 등급을 받았습니다. 그런데 같은 자료로 심혈관 사망과 전체 사망에 대해서는 대리 문턱 효과를 추정할 수 없었습니다 (PMID 22409774). 이 자료로 문턱을 계산해 내지 못했다는 뜻이고, 혈압을 낮추는 치료가 사망과 무관하다는 뜻은 아닙니다. 같은 대리 지표가 뇌졸중에는 A급이고 사망에는 등급을 매길 수조차 없었습니다. 대리성은 결과별로 매겨져야 합니다.

흔한 오해 — 세 가지

첫째 오해는 「수치가 좋아졌으니 효과가 있다」입니다. 가장 기본적이고 가장 널리 퍼진 오해이고, 앞의 사례들이 그대로 반례입니다. 치료가 병리학적 완전관해에 미친 효과의 크기로는 무병생존·전체생존에 미친 효과를 거의 예측하지 못했고(결정계수 0.14와 0.08) (PMID 34933868), 무진행생존에서 긍정적이었던 시험의 38%만 생존 이득으로 이어졌습니다 (PMID 32702645). 그리고 부정맥이라는 지표가 확실히 좋아지는 동안 사망이 늘어난 일이 실제로 있었습니다 (PMID 8780325).

수치의 변화는 효과의 후보이고, 효과의 증명은 아닙니다.

둘째 오해는 「한 곳에서 타당하면 다른 곳에서도 타당하다」입니다. 이 오해는 실무에서 더 위험할 수 있습니다. 골밀도는 항흡수제 시험에서는 골절 감소를 예측했지만 칼슘·비타민D 보충 시험에서는 그러지 못했습니다 (PMID 21060990). 무병생존은 HER2 양성 조기 유방암에서는 통과했고(결정계수 0.75) (PMID 30709633), 무진행생존은 여포림프종에서 0.15에 그쳤습니다 (PMID 38571449). 대장암 분석의 결론이 이 원칙을 그대로 적고 (PMID 25863582), 무진행생존의 대리 타당성을 훑은 리뷰도 출발점에서 같은 원칙을 밝힙니다. 타당성 검증은 각 적응증마다, 각 개입마다 이루어져야 합니다 (PMID 32214230).

대리성은 지표·질환·치료·결과의 조합에 붙는 성질입니다.

셋째 오해는 「복합 지표가 줄었으니 그 안의 중대한 사건도 줄었다」입니다. 복합 지표는 구성요소의 임상적 중요도, 발생 빈도, 개입이 각각에 미친 효과를 함께 봐야 합니다 (PMID 32739473).

혈당 자료가 이 점검의 실제 예입니다. 주요 심혈관 사건이라는 복합 지표에서 당화혈색소 감소와의 연관을 뜯어 보니, 비치명적 뇌졸중이 시험 간 분산을 전부 설명했고, 당화혈색소 감소폭은 심부전 입원·전체 사망과는 연관이 없었습니다 (PMID 34663316). 「복합 지표가 줄었다」는 문장만 읽으면 이런 구조는 보이지 않습니다. 복합 지표는 어느 구성요소가 움직였는지를 따로 읽어야 합니다.

정직한 미해결 — 대리 지표가 없으면 시험 자체가 어려운 병이 있다

이 글을 대리 지표를 버리자는 이야기로 읽으면 안 되는 가장 큰 이유가 여기 있습니다.

천천히 진행하는 초희귀 신경질환에서는 사망이나 지속적 기능 저하 같은 확고한 임상 종점을 실현 가능한 시험 기간 안에 재기 어려운 경우가 많습니다. 그런 병에서는 체액·영상 생체지표가 약 개발을 앞당길 길이 됩니다. 최근의 규제 검토는 이렇게 문제를 정리하고 4단계 검증 모델을 제안합니다. 사례들은 대리 지표의 타당성이 사용 맥락에 매여 있음을 보여 주고, 나라마다 다른 근거 기준과 희귀질환 대리 지표만을 위한 국제 지침의 부재가 구조적 공백으로 꼽힙니다 (PMID 42525369).

확증 시험은 실제로 끝나는가

신속승인의 논리는 분명합니다. 대리 지표로 먼저 승인하고, 승인 뒤 확증 시험으로 실제 이득을 확인합니다. 문제는 그 두 번째 절반이 실제로 이행되는가입니다.

1992~2021년에 신속승인을 받았다가 정규 승인으로 전환된 미국 항암제 적응증들을 2024년 12월까지 추적했더니, 확증 시험 77건 가운데 전환 시점에 생존 이득을 보인 것은 25건(32%)이었고 52건(68%)은 대리 지표에 의존했습니다. 전환 뒤 중앙값 5년을 더 추적했을 때 생존 이득이 새로 나타난 것은 7건(9%)이었습니다. 저자들은 전환 뒤에 새로운 이득 근거가 나오는 일은 드물다고 결론짓습니다 (PMID 40690366).

시간표는 빨라졌습니다. 1992~2024년의 항암제 신속승인을 분석한 결과, 정규 승인 전환까지의 중앙 기간은 4.3년에서 2.3년으로, 철회까지의 기간은 9.5년에서 3.2년으로 줄었습니다. 승인 시점에 확증 연구가 이미 진행 중인 비율은 63%에서 85%로 늘었습니다 (PMID 40472969). 저자들은 이 흐름이 더 강해진 감독을 반영할 수 있고, 시험 설계와 규제 조율의 발전도 함께 작용했을 수 있다고 봅니다.

그래도 남은 문제가 있습니다. 2009~2013년에 신속 경로로 허가된 항암제 21개 적응증을 놓고 미국과 유럽 규제기관의 결정을 짝지어 비교한 연구에서, 신속 경로로 부과된 승인 뒤 의무 가운데 미국은 40%, 유럽은 61%가 지연된 상태였습니다(중앙 추적 7.25년). 미국 신속승인 뒤 확증 시험의 41%는 승인된 적응증과 다른 집단에서 이뤄지고 있었습니다 (PMID 33021339).

널리 알려진 개별 사례는 산과에서 나왔습니다. 조산 재발을 막으려고 쓰이던 한 주사제가 신속승인을 받았습니다. 9년에 걸쳐 완료된 확증 시험에서 35주 이전 분만은 11% 대 11.5%(상대위험 0.95, 95% CI 0.71–1.26)로 효과가 확인되지 않았고, 자문위원회는 9 대 7로 승인 철회를 권고했습니다. 저자들은 이 확증 시험에도 결함이 있었다고 적습니다 (PMID 33035472).

이 흐름을 더 크게 본 개념 논문도 최근에 나왔습니다. 저자들은 규제 근거의 형태를 셋으로 나눕니다. 독립된 무작위 시험 두 편을 요구하던 체제, 한 편으로 충분한 체제, 그리고 지금의 「서사적 체제」입니다. 서사적 체제는 대리 지표·단일군 설계·외부 대조·실사용 근거·외삽에 기대는 체제입니다. 저자들은 가정을 현실적으로 두었을 때, 긍정적이라는 결론이 실제로는 틀렸을 사후확률을 두 편 체제에서 약 0.3%, 한 편 체제에서 약 4~9%로 추정하고, 세 번째 체제에서는 15~20%를 넘을 수 있다고 봅니다. 실제로 두 편 이상의 핵심 무작위 시험으로 뒷받침된 미국 승인의 비율은 1995~1997년 80.6%에서 2015~2017년 52.8%로 떨어졌습니다 (PMID 42580367). 저자들의 결론은 유연한 근거 체계를 유지하되 불확실성을 명시적으로 관리해야 한다는 것입니다.

답이 없는 질문 — 어디까지 기다릴 것인가

지금까지의 이야기는 모두 근거의 세기에 관한 것입니다. 진짜 어려운 질문은 근거만으로 답이 나오지 않습니다.

치료가 없는 병에서, 대리 지표로 지금 승인하고 확증을 기다릴 것인가, 확증될 때까지 기다리게 할 것인가. 앞의 선택은 효과가 없거나 해로울 수도 있는 치료를 쓰게 하고, 뒤의 선택은 효과가 있을 수도 있는 치료를 몇 년 늦춥니다. 어느 쪽이 옳은지는 얼마나 급한 병인가, 대안이 있는가, 그 사람이 어떤 불확실성을 감수하려 하는가에 달려 있습니다. 이 저울에는 통계가 답하지 않는 칸이 있습니다.

분야마다의 답도 아직 모이지 않았습니다. 신장 분야의 국제 학회가 연 회의는 환자 보고 결과 지표의 사용 확대, 단일 생체지표 목표를 넘어서기, 위계적 복합 종점의 도입에 초점을 두었습니다. 핵심 권고 가운데 하나는 문장 그대로 「고립된 생체지표에 대한 과도한 의존을 피할 것」입니다 (PMID 41033457). 방향은 정해졌지만 아직 도착하지는 않았습니다.

더 깊이 가려면

• 결과 지표부터 나눠 읽습니다. 어떤 치료의 결과를 볼 때 먼저 물을 것은 하나입니다. 이 숫자는 환자가 겪는 일인가, 그 대리물인가. 사망·골절·입원·증상·기능은 앞쪽이고, 검사 수치·영상 소견·병리 소견·진행까지의 시간은 뒤쪽입니다.
• 대리 지표라면 네 가지를 확인합니다. ① 어떤 결과에 대한 대리인가(같은 지표가 뇌졸중에는 A급이고 사망에는 등급이 없을 수 있습니다 — PMID 22409774) ② 어떤 질환·어떤 치료 계열에서 검증됐나(계열이 바뀌면 관계가 무너질 수 있습니다 — PMID 21060990) ③ 검증이 시험 수준에서 이루어졌나, 아니면 예후 인자라는 사실만 있나(둘은 다릅니다 — PMID 38458207, PMID 15615079) ④ 얼마나 움직여야 하는지에 대한 문턱이 있나 (PMID 17080751, PMID 34490915).
• 복합 지표를 만나면 뜯어 봅니다. 구성요소의 중요도·빈도·효과가 서로 비슷한지 봅니다 (PMID 32739473). 어느 하나가 나머지를 끌고 갔을 수 있습니다 (PMID 34663316).
• 「승인됐다」와 「이득이 확인됐다」를 구분합니다. 신속 경로로 승인된 치료는 이득의 확인을 아직 기다리는 중일 수 있고, 그 기다림이 실제로 결론에 닿는 비율은 생각보다 낮습니다 (PMID 40690366, PMID 33021339).
• 동시에, 대리 지표가 하는 일을 깎아내리지 않습니다. 흑색종 보조요법에서 무재발생존이 내놓은 예측은 실제로 맞았고 (PMID 28922786), 골밀도의 문턱값은 별도 시험들에서 재현됐으며 (PMID 34490915), 알부민뇨는 8만 명 넘는 자료에서 일관된 관계를 보였습니다 (PMID 41198855). 초희귀질환에서는 이런 지표가 없으면 실현 가능한 기간 안에 잴 수 있는 종점이 마땅치 않은 경우가 많습니다 (PMID 42525369).
• 하나만 남긴다면 — 대리 지표는 빌려 쓰는 약속입니다. 짧은 시험이 긴 결과에 대해 미리 말해 주는 대가로, 우리는 「이 지표가 그 결과를 대신할 수 있다」는 약속을 빌립니다. 그 약속이 어디까지 검증됐는지를 알고 빌리는 것과 모르고 빌리는 것은 전혀 다른 일입니다.

근거 논문

설계·집단을 함께 적었다. 본문에 그대로 있는 수치는 되풀이하지 않는다.

얼마나 널리 쓰이나 — PMID 31504034 (2019) EMA 신속 경로 51개 제품 전수 조사와 각 대리 지표의 검증 문헌 등급화 · PMID 39695642 (2024) FDA 신속승인 156개 약물-적응증 쌍 · PMID 25034049 (2015) 녹내장 생체지표·대리 종점 개관.

배신한 자리 — PMID 8780325 (1996) 항부정맥제의 사망 증가, 위약대조 시험과 소규모 시험 메타분석 · PMID 7654403 (1995) 그 사건 이후의 심장학 진료 변화를 정리한 당대 개관.

개인 수준과 시험 수준 — PMID 38458207 (2024) 폐암 면역치료 시험 13편(9,285명) 규제기관 통합 분석 · PMID 15615079 (2004) 골밀도-골절 관계에서 분석 수준에 따라 결론이 갈린 개관.

문턱과 복합 지표 — PMID 17080751 (2006) 대리 문턱 효과(STE) 개념 도입 · PMID 32739473 (2020) 복합 지표를 읽는 세 가지 점검.

경로의 일부만 잡을 때 — PMID 32707115 (2020) 골다공증 시험 23편(91,779명) 개별 환자 자료 · PMID 22696079 (2012) 폐동맥고혈압 규제 제출 시험 10편(2,404명) 환자 단위 통합.

다른 경로로 작동하거나 해칠 때 — PMID 32665641 (2020) SGLT2 억제제의 이득 기전 개관.

조건부라는 성질 — PMID 21060990 (2011) 칼슘·비타민D 보충 시험 15편(47,365명) 메타회귀 · PMID 25863582 (2015) 진행성 대장암 무작위 시험 101편.

검증이 성공한 자리 — PMID 28922786 (2018) 절제 흑색종 보조요법 개별 환자 자료, STE 0.77과 그 예측의 사후 확인 · PMID 34490915 (2022) 골밀도 문턱값 산출과 별도 시험에서의 재현 · PMID 30635226 (2019) 알부민뇨 시험 41건(29,979명) · PMID 41198855 (2026) 같은 질문을 시험 48편(85,681명)으로 확장.

종양학에서의 실제 — PMID 32214230 (2020) 무진행생존 대리 타당성 평가 연구 91편의 방법론 리뷰 · PMID 32702645 (2020) 전이성 고형암 3상 260편(172,133명) · PMID 35777712 (2022) 50년치 종양학 무작위 시험 2,109편 · PMID 38571449 (2024) 여포림프종 20편(10,724명) · PMID 30709633 (2019) HER2 양성 조기 유방암 보조요법 8편(21,480명) · PMID 39031642 (2024) 전이성 전립선암 3상(831명) 사후 분석, 삶의 질·골격 사건과의 상관.

병리·기능·검사 수치 — PMID 34933868 (2021) 조기 유방암 선행 치료 54편(32,611명) 시험 수준 대리성 · PMID 29957192 (2018) 심부전 운동 기반 심장재활 31편(4,784명) · PMID 39999862 (2025) 스타틴 위약·통상치료 대조 20편(194,686명) 우산 리뷰 · PMID 34663316 (2021) 심혈관 결과 시험 18편(161,156명) 메타회귀 · PMID 22409774 (2012) 항고혈압 시험 18편, 결과별 STE와 등급.

제도 쪽 — PMID 42525369 (2026) 초희귀 신경질환 규제 검토와 4단계 검증 모델 · PMID 40690366 (2025) 정규 전환된 항암 적응증의 확증 시험 77건 추적 · PMID 40472969 (2025) 1992~2024 신속승인의 전환·철회 기간 변화 · PMID 33021339 (2020) 미국·유럽 승인 후 의무 이행 짝지어 비교 · PMID 33035472 (2021) 조산 예방 주사제 확증 시험 실패와 자문위 표결 · PMID 42580367 (2026) 규제 근거 체제의 이동을 다룬 개념 논문 · PMID 41033457 (2025) 신장 분야 국제 학회 연구 로드맵.