먹는 사람이 더 오래 산다면, 그 사람들은 원래 어떻게 달랐을까 — 교란

「먹는 사람이 더 오래 산다」라는 제목

「매일 영양제를 챙겨 먹는 사람이 더 오래 산다」. 건강 기사에서 이런 모양의 문장을 자주 만납니다. 먹는 사람과 먹지 않는 사람을 오래 지켜봤더니 먹는 쪽에서 세상을 떠난 사람이 더 적었다는 이야기입니다.

숫자로 옮겨 보겠습니다. 영양제를 매일 먹는 100명과 먹지 않는 100명을 10년 동안 지켜봤습니다. 먹는 100명 가운데서는 10명이, 먹지 않는 100명 가운데서는 20명이 세상을 떠났습니다. 상대위험과 절대위험을 다룬 글의 셈법으로 옮기면 사망 위험이 절반이고, 100명당 10명의 차이입니다.

이 숫자를 들으면 대개 한 걸음 더 나갑니다. 영양제가 10명을 살렸다고 생각하는 것입니다. 먹는 사람이 덜 죽었다는 문장과 영양제가 사람을 살렸다는 문장은 서로 다른 문장입니다. 이 글은 두 문장 사이에 무엇이 끼어들 수 있는지, 그리고 이런 제목을 만났을 때 무엇을 물으면 되는지를 다룹니다.

이 영양제와 200명은 이해를 돕기 위해 만든 예시이고, 실제 제품이나 연구의 결과가 아닙니다. 이 예시를 글 끝까지 들고 가겠습니다. 뒤에 실제 연구에 나오는 약·백신·호르몬 이름은 숫자가 어떻게 읽히는지를 보여 주는 예일 뿐이고, 그것을 쓸지 말지에 대한 판단이 아닙니다.

원래 다른 사람들

같은 200명을 이번에는 운동을 기준으로 다시 나눠 보겠습니다. 영양제를 먹는 100명 가운데 80명은 규칙적으로 운동하는 사람이고, 20명은 운동하지 않는 사람입니다. 먹지 않는 100명 가운데서는 운동하는 사람이 40명, 하지 않는 사람이 60명입니다.

운동하는 사람끼리 보면, 영양제를 먹든 먹지 않든 20명 중 1명꼴로 세상을 떠났습니다. 80명 중 4명과 40명 중 2명은 같은 비율입니다. 운동하지 않는 사람끼리 보면 둘 다 10명 중 3명꼴입니다. 20명 중 6명과 60명 중 18명도 같은 비율입니다.

운동이 같은 사람끼리 견주자 영양제를 먹은 쪽과 먹지 않은 쪽의 차이가 사라졌습니다. 그런데도 합계는 10명 대 20명입니다. 영양제를 먹는 무리에 운동하는 사람이 80명, 먹지 않는 무리에는 40명이 모여 있었기 때문입니다.

이 예시는 영양제가 아무 일도 하지 않도록 만들었습니다. 사망을 가른 것은 운동이고, 운동하는 사람이 영양제도 더 챙겨 먹었을 뿐입니다.

연관은 한쪽이 있을 때 다른 쪽이 더 많이, 또는 더 적게 나타나는 관계입니다. 이 예시에서 영양제와 오래 사는 것 사이에는 분명히 연관이 있습니다. 10명과 20명은 셈이 맞는 숫자입니다. 다만 연관이 있다는 것과 영양제가 원인이라는 것은 다른 이야기입니다.

교란 요인은 원인처럼 보이는 쪽과 결과 양쪽에 모두 영향을 주는 제3의 요인입니다. 이 예시에서는 운동이 그 자리에 있습니다. 운동은 영양제를 먹을지에도, 10년 뒤 살아 있을지에도 닿아 있습니다. 어떤 요인이 원인처럼 보이는 쪽과도, 결과와도 함께 움직이면, 둘 사이에 보이는 관계는 원인처럼 보이는 쪽 대신 그 요인 때문일 수 있습니다 (PMID 38524951, PMID 28817531). 이렇게 제3의 요인 때문에 관계가 비뚤어져 보이는 것을 교란이라고 부릅니다.

같이 움직인다고 원인은 아닙니다. 먹는 무리와 먹지 않는 무리는 처음부터 다른 사람들이었을 수 있습니다.

실제 연구에서 본 「원래 다른 사람들」

200명 예시에서 누가 영양제를 먹을지는 각자가 정했습니다. 연구자는 무리를 나누지 않았고, 지켜보며 세기만 했습니다.

관찰연구는 연구자가 무리를 나누지 않고, 사람들이 이미 지내는 대로 두고 지켜보며 세기만 하는 연구입니다. 무리를 가른 것이 사람들 자신의 선택이나 의사의 처방이라서, 그쪽에 든 사람과 들지 않은 사람이 처음부터 다를 수 있습니다.

실제 연구에서 이런 차이가 흔히 보이는 쪽이 둘 있습니다. 하나는 스스로 챙기는 쪽입니다. 건강한 사용자 효과는 예방을 위한 무언가를 꾸준히 챙기는 사람들이 다른 행동이나 원래 형편에서도 앞서 있어서, 그 예방 수단이 실제보다 이로워 보이는 현상입니다. 예방 수단이 건강에 주는 영향을 다룬 관찰연구에서는 환자의 행동이나 원래의 특성과 얽힌 이런 치우침이 여러 갈래로 확인돼 왔습니다 (PMID 21203857). 200명 예시의 운동이 바로 이 자리에 있습니다.

다른 하나는 반대쪽입니다. 약은 필요한 사람이 먹습니다. 관찰연구에서 치료는 제비뽑기로 정해지지 않고, 치료를 받게 된 이유는 앞으로 생길 병의 위험과 얽혀 있을 수 있습니다. 그러면 치료받은 무리와 견주는 무리 사이에 원래의 위험이 달라지고, 결과가 비뚤어질 수 있습니다 (PMID 11941379).

이 차이를 직접 잰 조사가 있습니다. 미국 류마티스 전문의 433명에게 진료받는 관절염 환자들에게 두 번에 걸쳐 설문을 받았는데, 그사이 새로 나온 진통소염제를 새로 시작한 1,517명과 시작하지 않은 5,120명을 견줬습니다 (PMID 12022317). 새로 시작한 사람들은 약 부작용을 겪은 이력이 더 많았고, 통증과 몸을 쓰기 어려운 정도가 더 심했으며, 병원 이용도 더 많았습니다. 저자들은 여러 척도로 잰 전반적 심한 정도가 약 25% 높았다고 정리합니다. 이 조사에서 약을 새로 시작한 사람들은 시작하기 전부터 다른 사람들이었습니다.

그래서 교란은 한쪽 방향으로만 움직이지 않습니다. 스스로 챙기는 사람이 모이면 예방 수단이 실제보다 이로워 보이고, 더 아픈 사람이 약을 먹으면 약이 실제보다 해로워 보일 수 있습니다.

관찰연구에서 두 무리를 가른 것이 사람들 자신의 선택이라면, 그 선택을 가른 이유가 결과에도 닿아 있을 수 있습니다.

제비뽑기로 나누면

200명으로 돌아가겠습니다. 이번에는 각자 고르게 두지 않고, 제비를 뽑아 100명은 영양제를 먹고 100명은 먹지 않게 정합니다.

200명 가운데 운동하는 사람은 120명입니다. 제비뽑기는 운동하는 사람을 대체로 반씩 나눠 줍니다. 양쪽에 운동하는 사람이 60명, 하지 않는 사람이 40명씩 들어갔다고 해 보겠습니다. 앞 표의 비율 그대로라면 양쪽 모두 60명 중 3명과 40명 중 12명, 합쳐서 100명 중 15명이 세상을 떠납니다. 차이는 0입니다. 영양제가 아무 일도 하지 않았다는 이 예시의 정답이 그대로 나옵니다. 실제 제비뽑기는 이렇게 딱 반씩 나누지 않고 대체로 비슷하게 나눌 뿐이라, 실제 숫자는 0 근처에서 조금 흔들립니다.

이렇게 제비뽑기로 나누는 시험을 무작위시험이라고 부릅니다. 누가 어느 무리에 들어갈지를 사람도 연구자도 고르지 않고 우연에 맡깁니다.

제비뽑기의 힘은 운동에서 끝나지 않습니다. 식습관이든 잠이든, 연구자가 떠올리지 못한 차이도 같은 제비뽑기를 거칩니다. 무작위로 나뉜 무리들은 관찰된 것이든 관찰되지 않은 것이든 잠재적 교란 요인에서 충분히 균형이 맞아서, 무작위시험에서는 교란이 대체로 문제가 되지 않습니다. 반대로 관찰연구에서는 교란이 큰 문제가 될 수 있습니다 (PMID 28817531). 제대로 적용한다면, 무작위로 나누는 것으로 원인이 아닌 연관 대부분이 사라질 것으로 기대됩니다 (PMID 20335814).

제비뽑기는 연구자가 떠올리지 못한 차이까지 양쪽에 대체로 고르게 나눕니다. 그래서 무작위시험은 「원인인가」라는 물음에 더 곧장 답합니다.

「대체로」라는 말에는 이유가 있습니다. 제비뽑기로 나눠도 한쪽에 운동하는 사람이 몇 명 더 들어갈 수 있습니다. 그런 우연의 흔들림이 얼마나 클 수 있는지는 p값과 신뢰구간을 다룬 글들의 몫입니다.

관찰연구와 무작위시험이 다른 답을 낸 사례도 있습니다. 예방 수단을 다룬 관찰연구 가운데 널리 알려진 여러 연구가 부풀려진 관계를 보고했고, 그 결과는 나중에 무작위시험에서 반박됐습니다 (PMID 21203857).

관찰연구와 무작위시험이 엇갈린, 널리 알려진 사례로 폐경 전후 여성의 호르몬 요법과 심근경색이 있습니다. 이 주제의 논문 50편을 정리한 종설에 따르면, 많은 관찰연구는 호르몬 요법이 심근경색을 막는 쪽을 가리켰습니다. 그중 많은 연구에서 그 결과는 통계적으로 뚜렷하지 않았습니다. 그런데 대체로 건강한 여성을 대상으로 한 큰 1차 예방 무작위시험 하나는 두 호르몬을 함께 쓰는 요법에서 작지만 통계적으로 뚜렷한 위험 증가를 보고했습니다 (PMID 15924502).

같은 종설의 저자들은 사용 기간에 따른 근거도 뚜렷하지 않아, 관찰연구가 가리킨 보호 쪽 연관이 원인이라는 생각을 받쳐 주지 못한다고 적습니다. 그렇다고 무작위시험 쪽 결과를 그대로 받아들이지도 않았습니다. 병이 더 잘 발견되는 쪽의 치우침과 계산으로 걸러 내고도 남은 교란을, 무작위시험과 관찰연구 양쪽에서 보인 연관의 다른 설명으로 듭니다. 그리고 대부분의 여성에서 호르몬 요법이 심근경색 위험의 변화와 연관된다고 할 근거는 충분하지 않다고 결론짓습니다. 특정 유전적 차이를 가진 여성 무리는 더 민감할 수 있다는 단서도 붙입니다 (PMID 15924502).

계산으로 맞추기 — 잰 것만 맞출 수 있다

그렇다고 모든 질문을 제비뽑기로 풀 수는 없습니다. 임신 중 무작위시험은 매우 어려워서, 임신 중 약의 안전성을 따질 때는 관찰연구가 흔히 유일한 선택지입니다 (PMID 36805380). 무작위시험은 비용이 많이 들고, 실행하기 어려운 경우가 있고, 시험에 들어온 사람들 밖으로 결과를 넓히기에 한계가 있습니다 (PMID 42175748).

관찰연구는 어떤 질문에서는 실질적으로 유일한 정보원일 수 있고, 실제 진료를 받는 사람들과 상황을 그대로 다룰 수 있으며, 무작위시험으로 확인해 볼 치료를 찾는 데 도움이 됩니다. 잘 수행된 무작위시험이 인과를 묻는 데 선호되는 방법이라는 점은 그대로이지만, 강한 가정이 성립할 때는 잘 수행된 관찰연구의 결과도 인과로 해석할 수도 있다는 제안이 있습니다 (PMID 38722735). 관찰연구는 여전히 쓸모 있고, 때로는 유일한 근거입니다.

그래서 관찰연구는 교란을 계산으로 다룹니다. 200명 표에서 운동하는 사람끼리, 운동하지 않는 사람끼리 따로 견줬던 것이 그 방법의 가장 단순한 모양입니다.

보정은 교란 요인이 같은 사람끼리 견준 것처럼 계산으로 맞추는 일입니다. 교란 요인으로 의심되는 것은 찾아내고, 재고, 계산에서 맞춰야 합니다 (PMID 38524951). 환자 무리의 특성을 재고, 잰 교란 요인을 맞추는 계산법이 여럿 쓰입니다 (PMID 37783401).

보정이 제 몫을 한 예가 있습니다. 전화번호를 무작위로 골라 뽑은 어느 지역 주민 3,304명을 2주 간격으로 여러 번 면담한 연구입니다 (PMID 18840922). 처음에 우울증이 없던 사람들 가운데 항우울제를 먹는 사람에게서, 새로 우울증이 생기는 속도가 3.9배로 나왔습니다. 약이 우울증을 부르는 것처럼 보이는 숫자입니다.

새 우울증이 나타나기 직전 2주 동안의 증상 점수로 보정하자 이 배수는 1.2로 줄었고, 통계적으로 뚜렷하지 않게 됐습니다. 저자들은 항우울제 사용이 증상의 심한 정도와 얽혀 있고, 그래서 항우울제가 해로워 보이는 관찰연구는 치우칠 수 있다고 결론짓습니다 (PMID 18840922). 저자들은 증상의 심한 정도를 교란 요인으로 보았습니다. 그것을 재서 맞추자 3.9배였던 숫자가 1에 가까워졌습니다.

보정에는 조건이 하나 붙습니다. 잰 것만 맞출 수 있습니다. 200명 예시에 식습관이라는 차이가 하나 더 숨어 있었다고 해 보겠습니다. 영양제를 먹는 사람이 식사도 더 챙기는데, 연구자가 식습관을 묻지 않았다면 식습관은 계산에 들어가지 않습니다. 운동을 「한다, 안 한다」 두 칸으로만 물었다면, 같은 「한다」 안에 매일 뛰는 사람과 가끔 걷는 사람이 섞입니다. 운동으로 보정한 뒤에도 차이가 남았다면, 그것이 영양제 덕인지 이런 남은 차이 때문인지 이 자료로는 가를 수 없습니다.

잔여 교란은 보정을 하고 나서도 남아 있는 교란입니다. 항우울제와 골절을 다룬 한 논평은 이렇게 적습니다. 관찰연구는 교란 요인을 넣어 보정할 수는 있지만, 부정확하게 잰 요인, 재지 못한 요인, 아무도 모르는 요인에서 오는 잔여 교란까지 없앨 수는 없다는 것입니다 (PMID 31365194). 이는 그 분야만의 이야기가 아닙니다. 재지 못한 교란 요인의 존재는 완전히 배제할 수 없습니다 (PMID 33826756).

남은 교란은 작지 않을 수 있습니다. 실제로는 원인이 아닌 상황을 컴퓨터로 만들어 본 시뮬레이션 연구에서, 그럴듯한 가정 아래 관찰역학 연구에서 흔히 보고되는 크기의 효과가, 거칠게 잰 교란 요인과 재지 못한 교란 요인만으로 만들어질 수 있었습니다 (PMID 17615092). 이 결과는 가정을 넣어 만든 계산에서 나왔고, 실제 사람을 지켜본 자료에서 나온 것은 아닙니다.

실제 자료에서 그 흔적을 본 조사도 있습니다. 독감 백신의 효과를 다룬 관찰연구 23편을 살핀 체계적 고찰입니다 (PMID 26474974). 이 조사는 독감이 거의 돌지 않는 계절에는 백신이 막을 독감도 드물다는 데서 출발합니다. 그래서 그 계절에도 백신을 맞은 사람의 결과가 더 좋게 나오는지를 잔여 교란의 신호로 봤습니다. 보정을 하고도 9편에서 그런 신호가 뚜렷했습니다.

같은 조사에서 보정은 오히려 백신 효과 추정을 키웠습니다(재는 결과마다 정도가 달랐습니다). 백신을 맞게 된 이유, 곧 원래 병이 있는 것에서 오는 교란은 보정으로 어느 정도 고쳐지지만, 건강한 사람이 백신을 챙기는 쪽의 치우침은 남는다는 것이 저자들의 결론입니다. 적어도 전체 사망처럼 넓은 결과를 재는 한 그렇다고 적고, 그런 넓은 결과를 쓰는 행정 자료 코호트 연구로는 더 이상 독감 백신의 효과를 재지 말자고 권합니다 (PMID 26474974). 이 결론은 효과를 재는 한 가지 방법에 대한 것입니다. 독감 백신이 효과가 있는지는 이 조사가 판단하지 않았습니다.

연구자들도 이 문제를 알고 셈을 합니다. 재지 못한 교란 요인이 치료와도 결과와도 얼마나 강하게 얽혀 있어야 관찰된 연관을 전부 설명해 버리는지를 계산하는 방법이 있고, 제안자들은 인과의 근거를 내려는 모든 관찰연구가 이 값이나 다른 민감도 분석을 보고하자고 제안합니다 (PMID 28693043).

앞선 글들의 숫자도 교란을 걸러 주지 않습니다. 표본이 커서 흔들림이 작아도, 교란이 있으면 추정값은 정밀하게 틀릴 수 있습니다 (PMID 38972732). 참 관계가 원인이 아닐 때 통계적으로 뚜렷한 연관이 나오는 흔한 잠재적 설명이 바로 치우침과 교란입니다 (PMID 28817531). p값이 작고 신뢰구간이 좁아도, 「원래 달랐을까」는 따로 물어야 합니다.

보정은 잰 것에 대해서만 일합니다. 재지 못한 차이는 남을 수 있습니다.

기사 제목을 하나 읽어 보면

「새 영양제 먹는 사람, 10년 사망 위험 절반」. 이런 제목을 만났다고 해 보겠습니다. 이 글의 200명과 같은 숫자입니다. 지금까지 본 것으로 물을 수 있는 것은 세 가지입니다.

첫째 물음은 「그 사람들은 원래 어떻게 달랐을까?」입니다. 영양제를 스스로 챙겨 먹는 사람이라면 운동이나 식사도 챙기는 사람일 수 있고, 건강한 사용자 효과가 바로 그 자리입니다. 반대로 몸이 안 좋아서 먹기 시작한 사람이 많다면 영양제가 실제보다 나빠 보일 수도 있습니다.

둘째 물음은 「누가 나눴나?」입니다. 사람들이 스스로 먹을지를 골랐다면 관찰연구이고, 첫째 물음이 그대로 남습니다. 제비뽑기로 나눴다면 무작위시험이고, 떠올리지 못한 차이까지 양쪽에 대체로 고르게 나뉩니다. 같은 질문에 잘 수행된 무작위시험이 있다면, 「원인인가」에는 그쪽이 더 곧장 답합니다 (PMID 38722735).

셋째 물음은 「무엇을 맞췄고, 무엇을 못 맞췄나?」입니다. 기사에 「나이와 성별을 보정했다」고만 적혀 있다면, 200명 예시의 운동은 아직 맞춰지지 않은 것입니다. 운동까지 맞췄다고 적혀 있어도 식습관이나 운동의 양 같은 잔여 교란은 남을 수 있습니다.

논문이 이 물음을 늘 먼저 적어 주지는 않습니다. 2011~2012년 영향력이 큰 학술지에 실린 관찰연구 120편을 무작위로 뽑아 본 조사에서, 68편은 교란을 언급했지만 교란 때문에 결과를 신중하게 해석하라고 명시한 논문은 2편이었습니다 (PMID 28943377). 저자들은 교란을 언급할 때조차 연구자들이 대개 그것이 자기 결과와는 별 상관이 없다고 확신한다고 결론짓습니다. 교란의 영향을 더 조심스럽게 인정한 논문이 인용에서 손해를 보지는 않았다는 결과도 함께 적습니다.

상대위험과 절대위험을 다룬 글의 두 물음, 「몇 명 중에서?」와 「얼마 동안?」도 여전히 씁니다. 기사에서 「100명 중 20명이 10명으로」와 「10년 동안」이라는 답을 찾았다면, 크기는 10년 동안 100명당 10명입니다. 그 두 물음은 크기를 알려 주고, 이 글의 물음은 그 10명이 영양제에서 왔는지를 묻습니다.

「원래 달랐을 수 있다」는 답이 곧 「영양제는 효과가 없다」는 뜻은 아닙니다. 이 기사만으로는 원인인지가 아직 열려 있다는 뜻입니다.

「먹는 사람이 더 오래 산다」는 제목을 만나면, 「그 사람들은 원래 어떻게 달랐을까?」를 먼저 물으면 됩니다.

어디를 더 볼까

보정표에 나란히 실린 숫자들을 어떻게 읽는지, 보정하는 변수를 무엇을 기준으로 고르는지는 「"연령·성별·BMI 보정"은 무엇을 했나 — 교란과 보정을 읽는 법」이 다룹니다. 보정을 마친 뒤에도 남는 교란을 어떻게 가늠하는지는 「보정을 다 하고 나서 남는 것」이 이어서 봅니다.

무엇이든 보정하면 나아지는 것은 아닙니다. 교란을 바로잡는 방법을 엉뚱한 자리의 변수에 쓰면 그 자체가 치우침을 만들 수 있습니다 (PMID 34939918). 그 자리는 「보정하면 안 되는 것」이 다룹니다.

제비뽑기 없이 원인을 따지려는 다른 방법들은 「인과추론 — 실험 없이 인과를 증명하는 법」이, 무작위시험의 한계는 「무작위 대조시험은 정말 '황금표준'인가」가 다룹니다.

「숫자 첫걸음」의 다른 글들은 「위험 50% 감소」가 몇 명인지를 묻는 상대위험과 절대위험, 결과가 우연인지를 묻는 p값, 숫자가 얼마나 흔들릴 수 있는지를 적는 신뢰구간을 다룹니다.

근거 논문

• "Confounding by Indication, Confounding Variables, Covariates, and Independent Variables: Knowing What These Terms Mean and When to Use Which Term." (2024) — PMID 38524951 — 교란변수는 독립변수와 결과 모두와 연관된 변수로, 찾아낸 관계가 독립변수 대신 교란변수 때문일 수 있다. 잠재적 교란변수는 찾아내고 재고 회귀에서 보정해야 한다.
• "Bias, Confounding, and Interaction: Lions and Tigers, and Bears, Oh My!" (2017) — PMID 28817531 — 교란변수는 노출과 결과 모두와 연관된 요인이다. 무작위로 나뉜 군들은 관찰·비관찰 교란변수 모두에서 충분히 균형이 맞아 교란이 대체로 문제되지 않지만 관찰연구에서는 큰 문제가 될 수 있다. 편향과 교란은 참 관계가 인과가 아닐 때 유의한 연관의 흔한 잠재적 설명이다(개관).
• "Healthy user and related biases in observational studies of preventive interventions: a primer for physicians." (2011) — PMID 21203857 — 널리 알려진 예방 관찰연구 여럿이 부풀린 관계를 보고했다가 무작위 대조시험에서 반박됐다. 환자 행동·특성과 얽힌 편향(건강한 사용자 효과 등)을 정리하고 이를 줄이는 설계·분석을 논한다(종설).
• "Confounding by indication in epidemiologic studies of commonly used analgesics." (2002) — PMID 11941379 — 관찰연구에서 치료 배정은 무작위가 아니고 치료 이유가 앞날의 건강 결과 위험과 관련될 수 있어, 치료군과 비교군의 기저 위험 불균형이 치우친 결과를 낳는다.
• "Increase in lifetime adverse drug reactions, service utilization, and disease severity among patients who will start COX-2 specific inhibitors…" (2002) — PMID 12022317 — 미국 류마티스 전문의 433명의 관절염 환자에서 COX-2 억제제를 새로 시작한 1,517명은 시작하지 않은 5,120명보다 부작용 이력·통증·장애·서비스 이용이 많았고, 전반적 심한 정도가 약 25% 높았다. 성향점수로 이 변수들을 반영하라고 권한다.
• "Negative controls: a tool for detecting confounding and bias in observational studies." (2010) — PMID 20335814 — 무작위 배정은 제대로 적용되면 원인이 아닌 연관 대부분을 없앨 것으로 기대된다. 관찰연구에는 음성 대조를 더 쓰자고 제안한다.
• "Hormone replacement therapy and risk of acute myocardial infarction: a review of the literature." (2005) — PMID 15924502 — 50편 검토. 다수 관찰연구는 보호 방향(많은 수는 유의하지 않음), 건강한 여성 대상 대형 1차 예방 무작위시험(WHI)은 복합 요법에서 작지만 유의한 증가. 사용 기간 근거가 불확실해 보호 쪽 연관의 인과를 지지하지 않고, 발견 편향과 잔여 교란은 양쪽 연관의 대안 설명이며, 대부분 여성에서 위험 변화와의 연관을 말할 근거는 불충분하다고 결론짓는다(특정 유전 다형성 하위군은 예외 가능).
• "Emulating Target Trials to Avoid Immortal Time Bias - An Application to Antibiotic Initiation and Preterm Delivery." (2023) — PMID 36805380 — 임신 중 무작위시험은 매우 어려워 관찰연구가 흔히 유일한 선택지이다.
• "A Practical Guide to Target Trial Emulation: Connecting Randomized Trials and Real-World Data in Cardiovascular Research." (2026) — PMID 42175748 — 무작위 대조시험은 인과추론의 표준이지만 비용·실행 가능성·일반화에 한계가 있다. 표적시험 모사는 타당도를 높이나 잔여 교란을 없애지 못하며 무작위 근거를 대신하지 않고 보완한다(종설).
• "Causal Inference About the Effects of Interventions From Observational Studies in Medical Journals." (2024) — PMID 38722735 — 잘 수행된 무작위시험이 인과 질문에 선호되는 방법이지만, 강한 가정이 성립하면 잘 수행된 관찰연구의 인과 해석이 가능할 수 있다. 관찰연구는 유일한 실질 정보원일 수 있고 실제 진료 인구를 다루며 후속 실험 대상을 찾아 준다. 여섯 질문의 틀을 제안한다.
• "The use of the E-value for sensitivity analysis." (2023) — PMID 37783401 — 관찰연구에는 무작위 배정이 없어 교란 가능성이 커지고, 성향점수 매칭·회귀 등이 잰 교란 요인을 보정해 이를 줄인다. 재지 못한 교란은 민감도 분석으로 따진다.
• "Confounding by severity and indication in observational studies of antidepressant effectiveness." (2008) — PMID 18840922 — 지역 주민 3,304명: 처음 우울하지 않던 사람에서 항우울제 사용은 우울증 발생 HR 3.9와 연관됐으나 직전 2주 증상 점수로 보정하자 1.2(유의하지 않음). 항우울제 사용은 증상 심함과 얽혀 있고 해로워 보이는 관찰연구는 그 때문에 치우친다고 결론짓는다.
• "Antidepressant Drugs and the Risk of Hip Fracture in the Elderly: Is There More to It Than Confounding by Indication?" (2019) — PMID 31365194 — 관찰연구는 교란변수를 보정할 수 있지만 부정확하게 잰·재지 못한·알려지지 않은 요인에서 오는 잔여 교란은 없앨 수 없다(논평).
• "When Can Nonrandomized Studies Support Valid Inference Regarding Effectiveness or Safety of New Medical Treatments?" (2022) — PMID 33826756 — 비무작위 연구는 교란의 영향을 훨씬 받기 쉽고 재지 못한 교란의 존재는 결코 완전히 배제할 수 없다. 신뢰도를 따지는 질문 틀을 제시한다.
• "The impact of residual and unmeasured confounding in epidemiologic studies: a simulation study." (2007) — PMID 17615092 — 시뮬레이션: 그럴듯한 가정 아래 관찰역학 연구에서 흔히 보고되는 크기의 효과가 잔여·미측정 교란만으로 생길 수 있다.
• "Frequency and impact of confounding by indication and healthy vaccinee bias in observational studies assessing influenza vaccine effectiveness: a systematic review." (2015) — PMID 26474974 — 23편 중 19편이 높은 치우침 위험. 보정은 효과 추정을 키웠고(전체 사망 12%·입원 9%·독감 유사 질환 7%), 보정 뒤에도 9편이 독감철 밖에서 유의한 효과를 보여 잔여 교란을 시사했다. 보정은 적응증 교란을 어느 정도 고치지만 전체 사망 같은 비특이 결과에서는 건강한 접종자 편향이 남으므로, 그런 결과를 쓰는 행정자료 코호트로 독감 백신 효과를 재지 말라고 결론짓는다.
• "Sensitivity Analysis in Observational Research: Introducing the E-Value." (2017) — PMID 28693043 — E-value는 재지 못한 교란 요인이 치료·결과와 가져야 관찰된 연관을 완전히 설명하는 최소 연관 세기다. 인과 근거를 내려는 모든 관찰연구가 이것이나 다른 민감도 분석을 보고하자고 제안한다.
• "Methodological Tutorial Series for Epidemiological Studies: Confounder Selection and Sensitivity Analyses to Unmeasured Confounding…" (2025) — PMID 38972732 — 표본이 커서 분산이 작아도 교란 같은 체계적 오류가 있으면 정밀하게 부정확한 추정이 나올 수 있다(튜토리얼).
• "Interpretation of epidemiologic studies very often lacked adequate consideration of confounding." (2018) — PMID 28943377 — 2011~2012년 고영향 학술지 코호트·환자-대조군 연구 120편 무작위 표본: 68편이 교란을 언급했으나 교란 때문에 caution/cautious를 쓴 것은 2편. 저자들은 교란을 언급해도 자기 결과와 무관하다고 확신하는 편이며, 조심스러운 인정이 인용 손해와 연관되지 않았다고 결론짓는다.
• "Collider Bias in Observational Studies." (2022) — PMID 34939918 — 교란을 바로잡는 방법을 충돌 변수에 쓰면 그 자체가 편향을 만들 수 있어, 교란변수와 충돌 변수를 구별해야 한다.