Paperis 아티클
메신저 RNA는 1961년에 발견됐고, 첫 mRNA 의약품이 승인되기까지 60년이 걸렸다. 그 사이에 분자는 너무 빨리 분해됐고, 몸은 그것을 병원체로 읽었고, 그 문제를 푼 원고는 두 저널에서 거절당했다. 왜 그렇게 오래 걸렸는지를 전환점 하나하나로 따라가고, 지금도 풀리지 않은 것이 무엇인지까지 정직하게 적는다.
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메신저 RNA의 발견과 유전암호 해독은 1961년 여름, 몇 주 간격을 두고 잇달아 발표됐다. 유전자 기능을 이해하는 데 결정적으로 중요한 분자였는데도, 그 발견에는 노벨상이 주어지지 않았다. 관여한 사람이 너무 많았고, 결과가 복잡했고, 반세기 전에 그 길이 워낙 구불구불했기 때문이다 — 단순한 우선권 주장이 과학이 실제로 작동하는 방식을 반영하지 못한다는 사례로 이 발견은 종종 인용된다 (PMID 26126273).
이름 몇 개는 기록에 남아 있다. 프랑스의 분자생물학자 프랑수아 그로는 1961년 mRNA 발견에 결정적으로 기여했고, 전후 연구에서 출발해 세균 안에 존재하는 수명이 짧은 RNA — 단백질 합성 정보를 담은 메신저 RNA — 의 존재를 밝혀냈다 (PMID 38113089). 시드니 브레너는 1961년부터 10년 동안 유전암호가 삼중자 코드라는 것, 메신저 RNA의 발견, 유전자와 단백질의 공선성, 종결 코돈의 해독에 이르는 기여를 남겼다 (PMID 33446021). 그 밖에도 '표준 역사'의 몇몇 '창립 논문'만으로는 채워지지 않는 공백이 있고, 그 공백을 메우려는 사학적 작업이 1990년대부터 이어져 왔다 (PMID 9284644). 미리 밝혀 두면, 이 글이 1961년에 관해 딛고 선 근거는 당대의 원저 논문이 아니라 후대의 사학·회고 문헌이다. 그래서 이 첫 절은 "누가 먼저였나"를 판정하지 않는다. 인용한 문헌들 자체가 그 판정을 거부하기 때문이다.
이 편의 이야기는 여기서 시작한다. 메신저 RNA는 1961년에 발견됐고, 첫 mRNA 의약품이 FDA 승인을 받기까지 60년이 걸렸다 (PMID 35342149). 60년은 길다. 이 글은 그 60년 동안 무엇이 막고 있었는지, 그리고 그 막힌 것을 하나씩 치운 사람들이 무엇을 했는지를 따라간다.
먼저 분자를 세포에 집어넣어야 했다.
분리한 mRNA를 포유류 세포에 전달해 암호화된 단백질을 실제로 만들어 낸 것은 1978년이었다. 그리고 1984년에 도입된 시험관 내 전사(in vitro transcription) 기술이 판을 바꿨다 — 파지 RNA 중합효소를 써서, 플라스미드만 있으면 원하는 어떤 mRNA든 만들어 낼 수 있게 됐다. 1990년대 초에는 이미 감염병 백신과 암 백신, 그리고 치료 목적으로 mRNA를 쓰는 시도가 시작됐다 (PMID 35342149).
세포에 넣는 방법의 계보도 이 무렵 갈라진다. 1989년에 보고된 양이온 지질 기반 RNA 형질주입법이 그 출발점 중 하나다. 합성 양이온 지질 DOTMA를 리포솜에 넣은 제제(리포펙틴)로 시험관에서 전사한 루시퍼라아제 mRNA를 NIH 3T3 마우스 세포에 넣자, 10 ng에서 5 μg 구간에서 루시퍼라아제 활성이 선형으로 나왔다. 같은 방법이 사람·랫·마우스·개구리·초파리 세포에서 통했다. 이 논문은 덤으로 하나를 더 알려 줬다. 캡을 씌우고 베타글로빈의 5'·3' 비번역 서열을 붙인 mRNA는 그렇지 않은 mRNA보다 최소 1000배 많은 단백질을 만들었다 (PMID 2762315). mRNA의 '몸통' 바깥에 붙는 요소들이 번역 효율을 좌우한다는 사실이 아주 일찍 확인된 것이다.
이 글이 근거로 삼은 논문 중 ‘거인의 어깨’에 오른 초석 연구예요. 개념을 익혔다면 원전으로 가보세요.
특별한 전달 장치 없이 벌거벗은 RNA·DNA를 생쥐 근육에 그냥 찔러 넣었더니 단백질이 만들어졌다. 유전자를 몸 안에서 발현시키려면 바이러스 벡터가 필요하다는 전제를 깨뜨린 관찰로, 오늘날 mRNA 백신이 근육주사인 이유의 출발점이 된 논문이다.
이 분야의 거인의 어깨 →몸이 RNA를 병원체로 읽어 염증을 일으키던 것이 mRNA 치료제의 가장 큰 벽이었는데, 이 논문은 그 인식을 끄는 스위치를 찾았다 — 자연 RNA에 이미 존재하는 뉴클레오사이드 변형(수도유리딘 등)을 넣으면 톨유사수용체 활성이 사라진다. 2023년 노벨 생리의학상으로 이어진 발견이다.
이 분야의 거인의 어깨 →그리고 1990년, 이 분야에서 가장 유명한 사고가 일어난다.
클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제·루시퍼라아제·베타갈락토시다아제 유전자를 담은 RNA와 DNA 발현 벡터를 마우스 골격근에 각각 주사했더니, 모든 경우에 단백질 발현이 쉽게 검출됐다. 특별한 전달 장치가 전혀 필요하지 않았다. 발현량은 최적 조건에서 시험관 내 형질주입한 섬유아세포에 견줄 만했고, 루시퍼라아제 DNA를 주사한 근육에서는 활성이 최소 2개월간 유지됐다 (PMID 1690918).
이것이 왜 사고였는가. 15년 뒤 같은 연구실이 회고한 바에 따르면, 벌거벗은 핵산은 양이온 지질이 생체 내 발현을 매개할 수 있는지 평가하려고 설계한 실험의 대조군이었다. 대조군이 가장 잘 작동한, 예상 밖의 발견이었다는 것이다 (PMID 16096005). 다만 이 진술의 출처는 당사자 연구실이 스스로 쓴 후대의 회고 리뷰라는 점은 감안하고 읽어야 한다.
근육이 왜 그런 일을 하는가는 곧바로 후속 연구의 표적이 됐다. 1992년 연구는 근육에 주사한 플라스미드 DNA가 근육 전체에 퍼지고 세포외기질을 통과해 외층판을 건너 근섬유로 들어간다는 것을 광학현미경으로 보였고, 콜로이드 금을 붙여 추적한 전자현미경 관찰에서 그 DNA가 외층판을 통과해 T세관과 소포로 들어가는 것을 확인했다. 바늘이 근초를 거칠게 찢어서 들어가는 것은 아니고, 일시적 막 파열이나 세포내이입으로도 설명되지 않았다. 연구진이 남긴 후보는 세포막 수송체를 통한 흡수, 특히 포토사이토시스였다 (PMID 1487500).
1995년에는 여기에 하나가 더 붙는다. 종양 항원처럼 형질전환 능력이 있는 단백질을 암호화하는 플라스미드 DNA를 사람에게 넣는 것은 안전성 문제가 크다는 판단에서, 대안으로 mRNA 벡터를 근육에 쓰는 시도가 나왔다. 신드비스 바이러스 벡터로 만든 자가복제 능력이 있는 루시퍼라아제 mRNA는 비복제 mRNA보다 발현량이 뚜렷이 높았고, 발현이 유지되는 기간도 길었다 (PMID 7784202). 지금 '자가증폭 RNA(saRNA)'라 부르는 계보의 출발점이다.
여기까지 오면 기술적으로는 다 된 것처럼 보인다. 그런데 90년대 내내, 그리고 2000년대에도 mRNA는 임상으로 나아가지 못했다.
이유는 두 가지였다. 하나는 mRNA가 몸 안에서 너무 빨리 분해된다는 것. 이 때문에 mRNA를 직접 투여한다는 발상 자체가 초기에 상당한 회의에 부딪혔고, 그 결과 mRNA는 오랫동안 주로 수지상세포를 체외에서 형질주입하는 용도로 쓰였다. 몸 밖에서 세포에 넣고, 그 세포를 다시 몸에 넣는 우회로였다. 다만 같은 리뷰는 그 정체가 영구적이지 않았다고 적는다 — 직접 투여에 대한 관심은 이후 되살아났고, 리뷰가 나온 2015년 시점에 저자들은 전사체 기반 항종양 치료의 '르네상스'를 말하고 있었다 (PMID 25263094).
다른 하나가 결정적이었다. 염증이다.
2004년, 시험관에서 전사한 mRNA가 톨유사수용체 3(TLR3)을 통해 면역을 활성화한다는 것이 보고됐다. TLR3를 안정 발현하고 NF-κB 의존성 루시퍼라아제 리포터를 가진 사람 배아신장 293 세포에 시험관 전사 RNA를 노출시키자, TLR3 의존적으로 리포터 활성과 인터루킨-8 분비가 유도됐다. 사람 수지상세포에서는 TLR3·인터페론 조절인자-1·종양괴사인자-α의 발현이 올라갔고, 수지상세포가 활성화 표지를 내걸며 성숙했다. 이 성숙은 TLR3 길항 항체로 막혔다. 괴사 세포에서 방출된 내인성 RNA도 수지상세포를 자극해 인터페론-α 분비를 일으켰는데, 괴사 세포를 RNase로 전처리하면 그 효과가 사라졌다 (PMID 14729660).
문제는 명확해졌다. 우리 몸의 선천면역은 RNA를 위험 신호로 읽는다. 치료용으로 만든 mRNA를 넣으면, 몸은 그것을 바이러스나 죽은 조직에서 새어 나온 잔해로 취급한다. 단백질이 만들어지기 전에 염증이 먼저 온다.
돌파구는 질문을 뒤집는 데서 나왔다. 그렇다면 우리 세포 안에 가득한 우리 자신의 RNA는 왜 면역을 자극하지 않는가?
2005년 논문의 답은 이렇다. DNA는 CpG 모티프가 메틸화되면 자극성을 잃는다. 그런데 자연 상태의 RNA에도 메틸화되거나 달리 변형된 뉴클레오시드가 곳곳에 들어 있고, 그 변형의 면역 조절 효과는 그때까지 시험된 적이 없었다. 연구진은 RNA가 사람 TLR3·TLR7·TLR8을 통해 신호를 보내지만, m5C, m6A, m5U, s2U, 또는 수도유리딘을 넣으면 그 활성이 사라진다는 것을 보였다. 여기서 한 가지를 정확히 짚어야 한다. 이 논문이 지목한 것은 수도유리딘 하나가 아니라 다섯 종의 변형이었고, 수도유리딘이 뒤에 표준이 된 것은 이후 수년에 걸친 후속 연구의 결과다.
이런 변형 RNA에 노출된 수지상세포는 변형되지 않은 RNA를 받은 세포보다 사이토카인과 활성화 표지를 유의하게 적게 발현했다. 세균과 미토콘드리아의 RNA는 수지상세포를 강하게 활성화했지만, 변형 뉴클레오시드가 풍부한 포유류 총 RNA는 그러지 않았다. 결론은 이랬다 — 선천면역계는 변형이 없는 RNA를 탐지함으로써 세균이나 괴사 조직에 선택적으로 반응하는지도 모른다 (PMID 16111635).
이 논문이 이 편의 심장이다. 몸이 mRNA를 거부하는 이유를 설명했고, 그 거부를 끄는 스위치가 무엇인지도 함께 알려 줬기 때문이다.
여기서 이 글의 제목이 나온다. 2023년 노벨상 수상을 정리한 한 논평에 따르면, 이 연구를 담은 초기 원고는 2005년 네이처와 사이언스에서 거절당했다. 이 글이 딛고 선 것은 그 논평 한 편이며, 당시 투고 기록 자체를 확인한 것은 아니다. 그리고 mRNA 백신의 개발은 그 뒤로도 10년 넘게 지연됐다. 이유로 꼽히는 것은 연구비 부족, 기술에 대한 위험 인식, 많은 과학자들의 회의, 그리고 이 연구가 기술적이고 이해하기 어려워 보였다는 점이다. 2023년, 이 발견은 노벨 생리의학상을 받았다 — 카탈린 카리코와 드루 와이스먼에게, 코로나19에 효과적인 mRNA 백신 개발로 이어진 뉴클레오시드 염기 변형의 발견에 대해 (PMID 38022662).
여기에 하나를 덧붙여야 정확해진다. 2023년의 상은 1961년의 발견이 아니라 2005년의 변형에 주어진 것이다. 메신저 RNA를 처음 찾아낸 일 자체에 대한 노벨상은, 적어도 이 주제를 정리한 2015년의 사학 논문 시점까지는 없었다 (PMID 26126273).
1961년의 발견에는 상이 없었고, 2005년의 발견에는 처음에 지면이 없었다.
2005년 이후는 빠르게 진행됐을까. 아니다. 변형 뉴클레오시드가 확인된 뒤에도 세 개의 후속 문제가 차례로 나왔고, 각각을 푸는 데 몇 년씩 걸렸다.
첫째, 정말 몸 안에서도 되는가. 2008년, 수도유리딘을 넣은 mRNA가 포유류 세포와 용해물에서, 그리고 0.015~0.15 mg/kg 용량으로 마우스에 정맥 투여했을 때 변형하지 않은 mRNA보다 번역능이 높다는 것이 확인됐다. 주사 후 1·4·24시간에 비장에서 mRNA와 그 산물을 검출했고, 수도유리딘 mRNA 쪽이 유의하게 높았다. 더 높은 용량에서도 면역원성을 보인 것은 변형하지 않은 mRNA뿐이었고, 그쪽만 혈청 인터페론-α를 높게 유도했다 (PMID 18797453).
둘째, 왜 번역이 늘어나는가. 2010년에 그 기전이 나왔다. 유리딘을 가진 시험관 전사물은 RNA 의존성 단백질 인산화효소(PKR)를 활성화하고, PKR은 번역개시인자 eIF-2α를 인산화해 번역을 억제한다. 수도유리딘이 든 mRNA는 PKR을 덜 활성화하고, 그래서 번역이 억제되지 않는다. 결정적 검증은 PKR 결손 세포였다 — 그 세포에서는 수도유리딘 mRNA와 유리딘 mRNA가 똑같이 번역됐다 (PMID 20457754).
셋째, 그런데 염증이 완전히 사라지지 않았다. 이게 가장 중요한 대목이다. 변형 뉴클레오시드를 넣으면 선천면역 활성화가 줄고 번역이 늘지만, 1형 인터페론과 염증성 사이토카인의 잔여 유도가 남아 있었다. 2011년 연구는 그 잔여분의 범인이 변형 mRNA 자체가 아니라 불순물, 특히 이중가닥 RNA라는 것을 밝혔다. 그리고 여기서 멈추지 않고 해법까지 냈다. 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 그 불순물을 제거하자, 그 mRNA는 인터페론과 염증성 사이토카인을 유도하지 않았고 일차 세포에서 번역량이 10~1000배 늘었다. 다만 변형하지 않은 mRNA는 정제 뒤 번역이 유의하게 늘긴 했어도 여전히 높은 수준의 사이토카인 분비를 유도했다 — 정제만으로는 변형을 대신할 수 없었다는 뜻이다 (PMID 21890902).
세 논문을 나란히 놓으면, 이 시기의 성격이 보인다. 하나의 발견이 문제를 푼 게 아니라, 발견이 만든 새 문제를 다시 푸는 일이 세 번 반복됐다. 그리고 그 반복이 이 60년의 대부분을 차지한다.
2015년, 또 한 번의 갱신이 왔다. N1-메틸수도유리딘(m1Ψ)을 넣은 mRNA가, 단독으로도 5-메틸시티딘(m5C)과 조합해서도, 당시 표준이던 수도유리딘 기반 플랫폼을 앞질렀다. 이중 변형끼리 비교했을 때 최대 약 44배, 단일 변형끼리 비교했을 때 약 13배 높은 리포터 유전자 발현이 나왔다(각각 세포주와 마우스에서). m1Ψ 변형 mRNA는 세포내 선천면역원성이 낮았고 세포 생존율도 나았다. 연구진은 그 이유를 적어도 부분적으로는 내포체 TLR3와 하류 선천면역 신호의 활성화를 더 잘 피하기 때문으로 봤다. 이 논문은 앞선 발견을 "카리코 패러다임"이라고 명시적으로 부른다 (PMID 26342664).
2017년에는 m1Ψ가 왜 더 나은지의 기전이 더해졌다. m1Ψ는 면역·eIF2α 인산화 의존적 번역 억제를 끄는 것에 더해, 리보솜의 정지와 밀도를 늘려 번역 과정의 동역학 자체를 바꾼다. 리보솜이 많이 실린 mRNA는 개시가 더 잘 일어나게 된다는 것이다 (PMID 28334758). 이 관찰은 뒤에 나올 미결 논쟁의 씨앗이기도 하다 — 리보솜을 늦추는 변형이 번역의 정확도에는 무슨 일을 하는가.
분자를 안 아프게 만들었다면, 이제 그것을 세포 안까지 실어 날라야 한다. 이 문제는 완전히 다른 계보에서 풀렸다.
지질 기반 전달의 역사를 정리한 한 리뷰는 이것을 60년에 걸친 두 갈래 흐름으로 그린다. 하나는 양전하 양이온 지질과 핵산을 복합체로 만든 리포플렉스의 형질주입 특성을 발견한 흐름(1989년 리포펙틴이 그 계보다). 다른 하나는 이온화 양이온 지질을 쓴 지질나노입자(LNP)를 개발한 흐름이다. 코로나19 mRNA 백신과 patisiran(Onpattro)이 둘 다 이 두 흐름 위에 서 있다 (PMID 38965378).
이온화 지질이 왜 결정적인가. 산성 pH에서 비이중층 구조를 만들어 막을 불안정하게 하는 이온화 지질의 성질이 내포체 탈출의 열쇠이기 때문이다. RNA는 세포질에 도달해야만 작동한다. 다른 세포내 구획에 쌓이는 것은 그냥 효능 손실이다 (PMID 33786376). 이 이온화 다이알킬아미노 지질의 도입, 그리고 지질 다형성과 불포화 포스파티딜에탄올아민의 성질 규명이 정맥 투여용 고효능 LNP의 기반이 됐다 (PMID 27588674).
여기서 순서를 정확히 짚어야 한다. LNP는 mRNA가 아니라 siRNA를 먼저 실어 날랐다. 2018년, 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증 치료제 patisiran이 첫 siRNA 의약품으로 승인됐고, 이 약의 간세포 전달은 LNP 기술에 결정적으로 의존한다 (PMID 31397996). LNP-siRNA의 임상적 성공을 만든 가장 중요한 요인으로 꼽히는 것이 최적화된 이온화 양이온 지질이다 (PMID 29683383). 다만 같은 상자를 그대로 옮겨 실은 것은 아니다. 승인된 세 개의 약 — patisiran(siRNA), 그리고 두 개의 코로나19 mRNA 백신 — 이 채택한 LNP 기술은 작용 방식·제형 설계·체내 분포에서 서로 다르다 (PMID 34757287). 같은 계보에서 갈라진 다른 상자들이다.
mRNA 쪽에서도 준비가 진행됐다. 2015년 연구는 HPLC로 정제한 m1Ψ mRNA를 안정한 LNP에 넣어 마우스에 여섯 가지 경로로 0.005~0.250 mg/kg 투여했다. 피하·근육·피내 주사는 주사 부위에서 최대 10일간 번역됐고, 기관 내 투여는 폐에서 며칠간 높은 단백질 생산을 냈으며, 정맥·복강 투여는 전신으로 퍼져 간에서 1~4일간 번역됐다 (PMID 26264835). 2018년에는 새로운 아미노 지질 계열이 개발돼, 설치류와 영장류 모델에서 효율적 전달과 적절한 약동학을 보였고 랫·비인간영장류 1개월 독성 평가에서 유해 사건이 없었다. 비인간영장류에서 치료적으로 유의미한 수준으로 mRNA-LNP를 안전하게 반복 투여할 수 있음을 보인 첫 사례다 (PMID 29653760).
여기서 흔한 오해 하나를 정리해야 한다. mRNA 백신이 2020년에 갑자기 나타난 기술이라는 오해다.
2013년 10월부터 2016년 1월까지, 독일 뮌헨의 한 센터에서 광견병 바이러스 당단백질을 암호화한 mRNA 백신 CV7201의 1상 시험이 진행됐다. 건강한 18~40세 성인 101명이 80~640 μg의 mRNA를 306회 투여받았다. 결과는 이랬다. 무침 장치로 피내 또는 근육에 주입했을 때는 WHO 기준인 0.5 IU/mL 이상의 중화항체 역가가 유도됐다 — 80 또는 160 μg 피내 투여군 45명 중 32명(71%), 200 또는 400 μg 근육 투여군 13명 중 6명(46%). 그런데 바늘 주사기로 놓으면 듣지 않았다. 피내든 근육이든, 검출 가능한 면역 반응을 보인 사람은 320 μg 피내 투여를 받은 단 한 명뿐이었다. 이상반응은 흔했고(피내 접종자의 94%, 근육 접종자의 97%에서 국소 반응), 전신 이상반응 중 3등급 사건이 10건 있었으며, 640 μg 근육 투여 7일 뒤 관련 가능성이 있는 예상치 못한 중대 이상반응이 한 건 있었으나 후유증 없이 회복됐다. 연구비는 큐어백이 댔다 (PMID 28754494).
이것은 무침 장치로 투여했을 때에 한해 사람에게서 예방용 mRNA 백신이 바이러스 항원에 대해 부스터가 가능한 기능적 항체를 유도할 수 있음을 보인 최초의 증명이었다 — 논문의 결론 문장 자체가 그 조건을 달고 있다. 동시에, 전달 방식이 결과를 통째로 갈랐다는 사실을 보인 시험이기도 했다. 눈가림도 대조군도 없는 비무작위 1상이라는 점은 함께 기억해야 한다.
그다음 시험이 그 교훈을 반영한다. 2021년에 보고된 CV7202는 같은 광견병 항원 mRNA를 LNP에 넣은 제형이다. 벨기에와 독일에서 건강한 성인 55명이 참여했다. 처음 시험한 5 μg은 예방 백신으로는 받아들일 수 없는 수준의 반응원성을 보여, 이후 1 μg과 2 μg을 시험했고 그쪽이 더 나은 내약성을 보였다. 1 μg 또는 2 μg을 2회 투여하자 43일째에 전원이 0.5 IU/mL 이상 역가에 도달했다. 57일째 기하평균역가는 기존 광견병 백신(Rabipur)보다 유의하게 낮지 않았다 (PMID 33487468). 참고로 이 CV7202는 변형하지 않은 mRNA를 LNP에 넣은 제형이다. 뒤에 세계를 덮은 코로나19 백신과는 다른 갈래이며, 두 갈래가 같은 시기에 나란히 달리고 있었다는 뜻이다.
비임상에서도 축적이 있었다. 2017년, LNP에 넣은 뉴클레오시드 변형 mRNA로 지카 바이러스 항원을 1회 저용량 피내 접종하자 마우스와 비인간영장류에서 강력하고 지속적인 중화항체 반응이 나왔다. 마우스는 30 μg 1회로 2주 뒤와 5개월 뒤의 공격접종에서 보호됐고, 비인간영장류는 50 μg 1회로 5주 뒤 공격접종에서 보호됐다 (PMID 28151488). 2018년에는 인플루엔자 혈구응집소 전장을 암호화한 mRNA-LNP가 마우스·토끼·페럿에서 보존된 줄기 부위에 대한 항체 반응을 유도했고, 마우스에서 동형·이형·이아형 감염 모두에서 보호와 연관됐다 (PMID 30135514).
백신 밖에서도 마찬가지였다. 2012년, HPLC로 정제한 수도유리딘 mRNA로 에리트로포이에틴을 암호화해 마우스에 100 ng(0.005 mg/kg) 단 한 번 주사하자 6시간 만에 혈청 EPO가 유의하게 올랐고 4일간 유지됐다. 유리딘 mRNA는 같은 조건에서 10~100배 낮은 수준을 하루만 냈다. 10 ng만으로 망상적혈구 수가 두 배가 됐고, 매주 100 ng을 주사하자 헤마토크릿이 43%에서 57%로 올라 치료를 계속하는 동안 유지됐다. 많은 양을 넣어도 혈장에서 염증성 사이토카인은 검출되지 않았다. 마카크에서도 복강 투여로 혈청 EPO가 유의하게 올랐다 (PMID 22334017). 2013년에는 사람에게 없는 DNA 수선 효소인 CPD-광회복효소를 수도유리딘 mRNA로 사람 각질형성세포에 발현시켜, 광회복효소 작동에 필요한 광재활성화 광을 함께 쬔 조건에서 UVB로 생긴 DNA 손상을 실제로 줄였다 (PMID 24211294). 2017년에는 광범위 중화항체 VRC01의 경·중쇄를 암호화한 뉴클레오시드 변형 mRNA를 LNP에 넣어 마우스에 1.4 mg/kg 전신 투여하자 24시간 뒤 혈장에서 약 170 μg/mL의 항체가 검출됐고, 단 한 번의 주사로 인간화 마우스가 HIV-1 정맥 공격접종에서 보호됐다 (PMID 28251988).
2020년 이전에 이미 mRNA는 백신이자, 단백질 대체 요법이자, 항체 생산 장치였다. 다만 전부 동물이거나, 사람에서는 1상이었다.
2020년, 전장 스파이크 단백질 또는 수용체결합영역을 암호화한 mRNA-LNP를 마우스에 1회 접종하자 강한 1형 CD4·CD8 T세포 반응과 함께 오래 사는 형질세포·기억 B세포 반응이 유도됐고, 강력하고 지속적인 중화항체 반응이 확인됐다 (PMID 32783919). 그리고 사람에서, 전융합 형태로 안정화한 스파이크 당단백질을 암호화한 뉴클레오시드 변형 mRNA-LNP인 BNT162b2는 부스터 1주 뒤 중화역가가 회복기 혈청의 최대 3.3배까지 올랐고, 그 혈청은 서로 다른 변이 스파이크를 가진 유사바이러스 22종을 중화했다. 대부분의 참가자에서 IFNγ 또는 IL-2를 내는 CD8·CD4 1형 도움 T세포 반응이 부스터 후 9주 관찰기간 내내 검출됐다 (PMID 34044428).
1961년의 발견에서 첫 FDA 승인 mRNA 의약품까지, 60년 (PMID 35342149).
지금 승인된 것은 아직 소수다. 2024년에 나온 한 리뷰는 그 시점까지 승인된 것이 코로나19 mRNA 백신 두 개와 RSV 백신 하나뿐이라고 적으면서, 인플루엔자·HIV·엡스타인바·거대세포바이러스·지카·RSV·메타뉴모/파라인플루엔자 3형·치쿤구니야·니파·광견병·수두대상포진·단순헤르페스, 그리고 세균(결핵)과 기생충(말라리아)까지 다수가 개발 중이라고 정리한다 (PMID 39772079). 다만 이 집계는 일본에서 이미 2023년 11월에 승인된 자가증폭 코로나19 백신을 포함하지 않는다(이 글도 뒤에서 다시 다룬다). 그 승인은 이 리뷰보다 앞섰으므로 시점의 문제가 아니라 집계 기준의 문제로 보인다 — 어느 쪽이 맞다고 이 글이 판정하지는 않는다. 승인 건수는 문헌마다 무엇을 세는지가 달라 어긋난다는 점을 함께 봐야 한다.
이 60년이 바꾼 것은 백신 하나가 아니다.
첫째, 무엇을 몸에 넣는가가 바뀌었다. 유전자 치료가 원하는 유전암호 자체를 제공하는 접근이라면, mRNA는 그 유전자에 담긴 지시문을 직접 제공한다. mRNA는 안정성·면역원성·전달의 문제 때문에 오랫동안 치료용으로는 부적합하다고 여겨졌던 분자다 (PMID 40415711). 그 판단이 뒤집혔다.
둘째, mRNA의 약점이 강점으로 재해석됐다. mRNA가 불안정하다는 성질은, 바이러스 항원을 일시적으로만 만들어 항체와 세포성 면역을 유도하는 데는 오히려 이상적이다 (PMID 35342149).
셋째, 적용 범위가 열렸다. 단클론항체는 1975년 하이브리도마 기술 이후 의학의 전면에 섰지만 단백질 의약품 특유의 제조 난도와 개발비가 접근성을 제약해 왔는데, mRNA는 원하는 단백질을 생체 내에서 직접 암호화하는 새로운 경로를 연다 (PMID 30795778). 림프계가 없거나 기능하지 않아 생기는 이차 림프부종에는 아직 확립된 치료가 없는데, VEGFC를 암호화한 뉴클레오시드 변형 mRNA-LNP를 저용량 1회 투여하자 마우스 모델에서 기관 특이적 림프관 성장과 기능적 림프망 형성이 유도됐고 실험적 림프부종이 되돌려졌다 — 뚜렷한 이상 사건 없이 (PMID 34103491). 동물 실험이라는 단서는 지워지지 않는다.
넷째, 전달 경로 자체가 바뀌었다. 암 mRNA 백신의 임상시험을 2015~2025년 구간으로 훑은 스코핑 리뷰는 72건의 초기 임상시험에서 뚜렷한 이동을 확인했다. 2015~2020년에는 체외 수지상세포 방식이 우세했으나 2021년 이후 LNP 기반 생체 내 전달로 유의하게 옮겨 갔다(p = 0.0025). 그 추동력은 코로나19 백신에서 온 기술 진보였다 (PMID 41352221). 앞서 본 "수지상세포 우회로"가 30년 만에 정면 도로로 대체된 것이다.
한 리뷰의 요약이 이 지점을 정확히 짚는다. mRNA 백신이라는 개념은 30년도 더 전에 등장했고, 지난 20년의 발견과 기술 진보가 이 방식의 적용을 처음에 지연시킨 주요 장애물들을 해결했다. 같은 리뷰는 이렇게 잇는다 — 뉴클레오시드 변형 코로나19 mRNA 백신의 빠른 개발은 이 접종 플랫폼이 개발하기 쉽고, 수용 가능한 안전성 프로파일을 가지며, 대규모로 생산될 수 있음을 보여 줬다. 항원 설계의 유연성과 용이성 덕분에 mRNA 백신은 광범위한 바이러스는 물론 여러 세균과 기생충을 겨냥해서도 개발에 들어갔다 (PMID 39367276).
가장 흥미로운 미결은 이 분야의 심장부에 있다. 면역을 끄기 위해 넣은 그 변형이, 번역의 정확도에는 무슨 일을 하는가.
2024년의 한 연구는 m1Ψ를 넣은 mRNA가 시험관에서 +1 리보솜 프레임시프트를 일으키고, 마우스와 사람에서 BNT162b2 백신 mRNA 번역의 +1 프레임시프트 산물에 대한 세포성 면역이 접종 후 나타난다고 보고했다. 기전은 m1Ψ가 유발하는 리보솜 정지로 보이며, 프레임시프트는 리보솜이 미끄러지기 쉬운 서열에서 일어났다. 그런데 같은 논문이 해법도 함께 냈다. 그런 미끄러운 서열을 동의 코돈으로 바꾸는 것이 프레임시프트 산물 생산을 줄이는 효과적인 전략이라는 것을 보였다. 그리고 논문은 명시한다 — 사람에서 코로나19 mRNA 백신의 오번역으로 인한 유해 결과는 보고된 바 없다. 이 데이터의 의미는 향후 mRNA 치료제의 표적 외 효과 가능성과 서열 최적화의 필요성을 짚는 데 있다 (PMID 38057663). 이 논문을 "백신이 위험하다"는 문장으로 잘라 쓰는 것은 논문 자신의 결론과 반대다.
같은 질문에 다르게 답한 연구도 있다. 2022년 연구는 재구성계에서 m1Ψ가 해독 정확도를 유의하게 바꾸지 않았고, 세포배양에서 m1Ψ 포함 mRNA를 번역했을 때 변형하지 않은 mRNA에 견줘 오독 펩타이드 증가가 검출되지 않았으며, m1Ψ가 불일치 RNA 이중나선을 안정화하지도 않고 역전사 과정의 오류도 미미하게만 늘렸다고 보고했다. 저자들의 결론은 m1Ψ가 번역 충실도에 유의한 영향을 주지 않는다는 것, 그리고 그것이 향후 RNA 치료제에 반가운 신호라는 것이었다 (PMID 35988540). 2024년의 또 다른 연구는 둘을 화해시키는 쪽에 가깝다. m1Ψ는 인지 tRNA에 의한 아미노산 첨가 속도상수나 종결 속도상수를 크게 바꾸지 않지만, 코돈 위치와 tRNA에 따라 아미노산 도입의 충실도를 미세하게 조절할 수 있다는 것이다. 낮은 수준의 오독은 mRNA:tRNA 상호작용의 에너지 변화로 대체로 설명되며, 결과는 그 변형이 놓인 서열 맥락이 좌우한다 (PMID 39284850).
2026년에는 기전 쪽 그림이 더 선명해졌다. 아코돈 해상도 리보솜 프로파일링으로 보니 m1Ψ는 합성 mRNA의 리보솜 밀도를 높여 단백질 생산을 늘리는데, 이는 선천면역 활성화나 eIF2α 인산화와 무관하게 일어난다. m1Ψ는 특정 서열 맥락에서 리보솜 이동을 직접 늦추면서 동시에 번역 개시를 촉진하고, 극저온전자현미경으로 본 구조에서는 m1Ψ가 리보솜 해독 중심의 상호작용을 바꿔 놓는다. 동의 코돈 재부호화로 이 변화를 흐트러뜨리면 단백질 산출 증가분이 달라지는 것으로 보아, m1Ψ의 효과는 코돈 조성에 좌우된다 (PMID 41535458).
정리하면 이 논쟁은 "위험한가"가 아니라 "얼마나 정밀하게 설계할 수 있는가"의 문제로 이동했다. 그리고 아직 끝나지 않았다.
2011년에 dsRNA 오염이 잔여 염증의 범인으로 밝혀졌다는 것은 앞서 봤다. 그 문제는 사라지지 않았고, 대신 제조 공학의 문제로 옮겨 갔다.
T7 RNA 중합효소를 쓴 시험관 전사는 이중가닥 RNA, 조각난 mRNA, 캡이 씌워지지 않은 전사물 같은 제품 관련 불순물을 만든다. 2026년의 한 리뷰는 이 불순물들의 형성 기전과 생물학적 영향, 완화 전략을 정리하면서, 일부 기업이 조작된 T7 중합효소와 최적화된 전사 조건으로 순도를 개선해 왔고 상·하류 공정 정련에 관심이 커지고 있다고 적는다. 남은 과제로는 mRNA 불순물을 정량할 차세대 고처리량·저비용 분석법의 개발을 꼽는다. 다만 이 리뷰의 마지막 문장은 비관이 아니다 — 개선된 전사·정제·분석이 함께 안전하고 효과적인 mRNA 제조를 가능하게 한다는 것이 결론이다 (PMID 41557011).
해법 쪽도 계속 나온다. 2019년 연구는 특별한 장비 없이 표준 실험실 기법만으로 dsRNA를 제거하는 방법을 제시했다 — 에탄올이 든 완충액에서 dsRNA가 셀룰로스에 선택적으로 결합하는 성질을 이용해, mRNA의 길이·서열·뉴클레오시드 조성과 무관하게 dsRNA 오염의 90% 이상을 65% 이상의 회수율로 제거했고, 마우스에서 번역이 늘고 m1Ψ mRNA는 더 이상 인터페론-α를 유도하지 않았다 (PMID 30933724).
순도가 실제로 결과를 가른다는 증거도 있다. mRNA로 만든 CD19 CAR-T 세포 연구에서, m1Ψ를 넣고 RNase III로 dsRNA 오염까지 제거한 mRNA를 쓴 T세포는 CAR 표면 발현과 백혈병 세포 살상능이 각각 두 배로 올랐고 5일간 유지됐다. 백혈병 마우스 모델에서 가장 강력한 100배 종양 부담 억제는 정제된 mRNA를 쓴 T세포에서 나왔고, 이 효과는 뉴클레오시드 변형 여부와 무관했다 (PMID 30024272). 적어도 이 조건에서는, 결과를 가른 것이 변형이 아니라 정제였다는 뜻이다.
mRNA-LNP 백신의 초저온 보관은 코로나19 유행 내내 실무적 병목이었다. 2022년 연구는 뉴클레오시드 변형 mRNA-LNP를 동결건조할 수 있고, 그 물성이 실온 보관 12주, 4°C 보관 24주 이상 유의하게 변하지 않는다는 것을 보였다. 마우스 비교연구에서 동결건조한 mRNA-LNP는 높은 발현을 유지했고, 인플루엔자 혈구응집소 mRNA-LNP 백신의 면역원성도 실온 12주 또는 4°C 24주 이상 보관 뒤 감소하지 않았다. 연구진은 이것이 장기 보관 한계를 극복할 잠재적 해법이라고 적는다 (PMID 35131437). 즉 이 항목은 "미해결"이 아니라 "실험실에서는 풀렸고 현장 도입은 별개"에 가깝다.
배포의 불평등은 기술만의 문제가 아니었다. 국가·지역 단위 소득 데이터와 코로나19 접종률·백신 효과 데이터를 연결한 2025년 분석은, 고소득국에 견줘 저소득국이 백신을 늦게 도입했고 주요 접종률 이정표에 도달할 가능성이 낮았으며 도달한 경우에도 더 느렸다는 것을 정량화했다. 1차 접종 백신 효과 문헌 자체가 고소득국의 mRNA 백신 연구에 압도적으로 치우쳐 있었고, 다른 백신과 저소득국 데이터는 더 늦게 더 적게 나왔다. 다만 같은 분석은 반대쪽도 함께 보고한다 — 여러 소득 구간에 걸쳐 데이터가 있는 세 백신(BNT162b2, mRNA-1273, ChAdOx1-S)에 대한 메타회귀에서, 델타·오미크론 시기 1차 접종의 중증 예방 효과는 국가 소득 수준에 따라 유의한 차이가 없었다. 저자들의 결론은 두 문장이다. 백신은 다양한 인구에서 강력한 보호를 제공했다. 그리고 격차는 구현의 모든 단계에 스며 있었으며, 세계의 상당 부분에서 실제로 쓰인 제품과 플랫폼에 대해서는 근거 자체가 비어 있다 (PMID 41083450).
안전성에 관해서는, 한 리뷰가 프로파일이 만족스러웠다고 정리하면서 젊은 여성에서 예후가 양호한 아나필락시스 반응, 젊은 남성에서 심근심낭염의 약간의 증가가 관찰됐다는 점을 함께 적는다 (PMID 39772079). 이 문장은 그 리뷰의 서술이며, 발생률을 추정한 역학 연구를 이 글이 인용한 것은 아니다.
LNP는 간으로 간다. 그것이 patisiran에는 축복이었지만, 다른 장기를 겨냥할 때는 벽이다. 2026년 연구는 이 기술의 주요 병목이 세포·조직 특이적 전달을 달성하고 간 축적을 피하는 어려움이라고 진단하면서, 동시에 그 진단을 푸는 설계를 내놓는다. 펩타이드 이온화 지질을 합리적으로 설계해 폐·간·비장·흉선·뼈를 선택적으로 겨냥하는 LNP를 만들었고, 간을 겨냥한 것은 FDA 승인 제형과 비슷한 효능·안전성을 보였으며, 프라임 에디팅 도구를 간과 폐에 공동 전달하는 데까지 나아갔다. 연구진이 내세우는 것은 개별 성과보다 조직 표적 LNP를 예측 가능하게 설계하는 방법론이다 (PMID 40890498).
다음 세대 플랫폼도 대기 중이다. 자가증폭 RNA는 세포 안에서 RNA를 증폭시켜 더 낮은 용량으로 강력한 항원 발현을 가능하게 하는 접근으로, 1995년 신드비스 벡터 실험까지 거슬러 올라간다 (PMID 7784202). 2023년 11월, 자가증폭 코로나19 백신 ARCT-154가 일본에서 세계 최초로 승인됐고(제품명 KOSTAIVE), 실사용 배포는 2024년 10월에 시작됐다. 임상시험에서 이 백신은 기존 mRNA 백신보다 우수한 효과(크기·지속성·폭)를 보였고 이상반응은 비슷하거나 더 드물었다고 보고됐다 (PMID 40625176) — 다만 이 진술은 한 편의 서술적 리뷰가 정리한 것이며, 이 글은 해당 임상시험의 원저 보고를 인용하고 있지 않다. saRNA 분야 자체도 전달 시스템·안정성·제조와 관련한 과제를 여전히 안고 있다. 그럼에도 같은 리뷰의 결론은 saRNA가 더 강한 효력과 지속성을 가진 유망한 해법이라는 쪽이다 (PMID 40186353). 원형 RNA를 포함한 그다음 세대도 논의 중이다 (PMID 38933291).
그리고 가장 근본적인 공백이 남아 있다. mRNA 백신의 작용 기전에 대한 우리의 이해에는 아직 빈틈이 있고, 그 빈틈이 효능과 안전성을 높인 차세대 백신의 개발을 제약한다. 같은 리뷰는 그 공백을 메울 경로도 함께 적는다 — 작용 기전의 더 깊은 이해, 합리적 항원 설계를 가능하게 하는 신기술, 그리고 새로운 전달 전략과 접종 요법이 광범위한 병원체에 대한 강력한 백신을 낳을 것으로 본다 (PMID 39367276). 사람에서 오래가는 방어 면역을 어떻게 자극할 것인가는 백신학 전체가 안고 있는 미해결 과제다 (PMID 39303685).
정리하면 이렇다.
확인된 것. 변형 뉴클레오시드가 RNA에 대한 선천면역 인식을 끈다(시험관·세포·마우스) (PMID 16111635, PMID 18797453, PMID 20457754). 잔여 염증의 원인은 dsRNA를 포함한 불순물이고, 제거하면 사라진다 (PMID 21890902). m1Ψ가 수도유리딘보다 낫다 (PMID 26342664). LNP는 mRNA를 여러 경로로 여러 조직에 실어 나르고, 영장류에서 반복 투여가 가능하다 (PMID 26264835, PMID 29653760). 사람에서 mRNA 백신은 부스터 가능한 중화항체와 다중 특이적 T세포 반응을 만든다 (PMID 28754494, PMID 33487468, PMID 34044428).
아직 확인되지 않은 것. m1Ψ가 번역 충실도에 미치는 영향의 크기와 임상적 의미(연구마다 결론이 갈린다) (PMID 38057663, PMID 35988540, PMID 39284850). 간 밖의 조직을 안정적으로 겨냥하는 법 (PMID 40890498). 사람에서 오래가는 방어 면역을 만드는 법 (PMID 39303685). mRNA 백신 작용 기전의 남은 빈틈 (PMID 39367276). 그리고 이 기술이 자원이 제한된 환경까지 도달하는 경로 — 이건 분자의 문제가 아니다 (PMID 41083450).
이제 처음의 질문으로 돌아가자.
60년이 걸린 이유는 하나가 아니다. 목록으로 적으면 이렇다. 분자가 너무 빨리 분해됐다. 몸이 그것을 병원체로 읽었다. 변형으로 그 문제를 풀자 오염이라는 다음 문제가 나왔다. 오염을 제거하자 전달이 남았고, 전달은 다른 분야(siRNA)의 수십 년을 빌려서야 풀렸다. 그리고 그 사이에 연구비가 없었고, 기술은 위험해 보였고, 많은 과학자가 회의적이었으며, 핵심 논문은 이해하기 어려워 보인다는 이유까지 얹혀 지면을 얻지 못했다 (PMID 38022662).
이 목록에서 마지막 항목만 사람의 문제로 보이지만, 사실은 전부 그렇다. 우선순위를 정하는 것도, 어떤 문제가 풀 만한 문제인지 판단하는 것도 사람이 한다.
공로에 관해서도 한 가지를 분명히 해 두는 편이 정확하다. 과학의 돌파구는 거의 예외 없이 인식론적 고아가 아니다 (PMID 37989583). BioNTech mRNA 백신의 계보를 정리한 한 논문은 초기 mRNA 연구의 선구자로 카탈린 카리코와 드루 와이스먼만이 아니라 에드워드 다진키에비치, 로버트 로즈, 우구르 사힌, 외즐렘 튀레지를 함께 호명하면서, 1944년부터 1961년 사이의 연구가 이 분자를 처음 식별했고 캡 유사체와 뉴클레오티드 변형의 개발이 이 분야를 바꿔 놓았다고 적는다 (PMID 37861886). 카리코의 결정적 혁신을 다룬 다른 글은 그 이야기에서 배울 것으로 시장 수요의 부스터 효과, 신흥 기술의 역할, 대학과 학술기관의 역할, 끈기와 믿음, 그리고 우연의 역할을 나란히 꼽는다 (PMID 37213055).
1961년의 발견에는 상이 없었다. 1990년의 결정적 실험은 대조군에서 나왔다. 2005년의 원고는 두 번 거절당했다. 그리고 2020년, 그 계보의 끝에서 만들어진 백신이 몇 달 만에 세계에 배포됐다.
이 이야기의 교훈이 "포기하지 않으면 된다"라면, 그것은 절반만 맞다. 나머지 절반은 이렇다. 어떤 문제는 한 사람이 60년을 버텨서 풀리는 것이 아니라, 서로 모르는 여러 분야가 각자의 수십 년을 채우고 나서야 한 지점에서 만난다. mRNA를 안 아프게 만든 사람들과, 지질을 세포막에 녹여 넣는 방법을 수십 년간 연구한 사람들과, 근육에 대조군을 찔러 넣었다가 놀란 사람들은 서로 다른 질문을 쫓고 있었다.
그 세 갈래가 만나는 데 60년이 걸렸고, 만난 뒤에는 1년이 걸리지 않았다.