Paperis 아티클
해저드비는 "얼마나 나빠졌나"가 아니라 "얼마나 빨리 나빠졌나"의 비이고, 그것도 추적 기간 전체에 걸쳐 평균된 값이다. 그 평균이 무엇의 평균인지를 알아야 0.70을 읽을 수 있다.
이 글은 AI가 연구 논문을 바탕으로 작성한 교육·정보 제공용 콘텐츠이며, 전문가의 조언을 대체하지 않습니다. 오류를 발견하셨나요? 알려주세요
© 2026 네오쿤스(Paperis) · 링크 공유는 환영합니다. 전문 전재·재배포는 사전 허가가 필요합니다.
논문 초록의 마지막 줄에서 이 문장을 만난다.
Treatment A significantly improved overall survival (HR 0.70; 95% CI 0.58–0.85; P < 0.001).
— 실제 논문이 아니라 가공한 예시 문장이다. 아래 숫자들은 이 글이 인용하는 어느 논문의 값도 아니다.
그리고 보도자료에는 이렇게 옮겨진다. "사망 위험 30% 감소."
이 옮김이 무엇을 했는지 정확히 말할 수 있는가. 0.70은 무엇을 무엇으로 나눈 값인가. 30%는 누구의 30%이고, 언제의 30%인가.
한 논문이 이 질문을 같은 자료 위에서 직접 보여 준다. 전이성 대장암에서 파니투무맙을 표준 항암화학요법에 더한 무작위시험 두 편의 자료로, 무진행생존을 두 가지 방식으로 재 봤다. 콕스 비례위험 모형으로 계산한 해저드비는 0.82(95% CI 0.71–0.93)였다. 같은 자료에서 카플란-마이어 추정으로 계산한 누적발생률의 비 — 이 시리즈 3부에서 정의한 그 위험비 — 는 0.99(95% CI 0.96–1.02)였다. 하나는 이득을 말하고 하나는 차이 없음을 말한다.
둘 중 하나가 틀린 것이 아니다. 저자들이 이어서 보인 것은 이렇다. 추적이 끝나는 시점의 누적발생률은 두 군이 비슷했지만, 파니투무맙 군은 그 사건까지 더 오래 걸렸다. 그리고 비례위험 가정이 뚜렷하게 깨져 있었다 — 파니투무맙은 처음 약 1.75년 동안은 진행·사망의 해저드를 낮췄고, 그 뒤로는 오히려 높였다 (PMID 39212064).
그러니까 두 숫자는 서로 다른 것을 재고 있었다. 위험비는 얼마나 많은 사람이 사건을 겪었는지를 재고, 해저드비는 언제 겪었는지를 잰다. 이 글은 그 "언제"를 읽는 법에 대한 것이다.
이 시리즈의 3부는 "몇 배"가 무엇의 몇 배인가를 물었고(오즈비와 위험비), 4부는 그 몇 배가 사람 수로 얼마인가를 물었고(절대·상대위험과 NNT), 5부는 그 숫자가 그것을 일으켰는가를 물었다(교란과 보정). 6부는 한 축을 더한다 — 시간. 시간이 축에 들어오면 앞의 지표들이 그대로 쓰이지 않고, 대신 새 지표와 새 가정과 새로운 종류의 편향이 따라 들어온다.
미리 한 줄로 말해 두면 이렇다. 해저드비는 "얼마나 나빠졌나"가 아니라 "얼마나 빨리 나빠졌나"의 비이고, 그것도 추적 기간 전체에 걸쳐 평균된 값이다. 그 평균이 무엇의 평균인지를 알아야 0.70을 읽을 수 있다.
이 시리즈는 3부에서 지표 이름을 고정했다. 이 글도 그 표기를 그대로 따르고, 시간 축에서 새로 나오는 것만 더한다. 아래 표의 이름 말고 다른 한국어를 쓰지 않는다.
| 영어 | 이 시리즈의 표기 | 무엇을 나누는가 | 이 편에서 |
|---|---|---|---|
| risk ratio (relative risk) | 위험비 | 두 절대위험(일정 기간 안에 사건을 겪은 사람의 비율)의 비 | 3부 정의 그대로. 이 글에서는 비교 대상으로만 등장 |
| odds ratio | 오즈비 | 두 오즈의 비 | 3부 정의 그대로. 재정의하지 않음 |
| rate ratio | 발생률비 | 두 발생률(사람-시간당 사건 수)의 비 | 해저드비와 가장 가까운 친척 |
| hazard ratio | 해저드비 | 두 해저드의 비 | ⭐이 글의 중심 |
| hazard | 해저드 | 그 시점까지 사건이 없던 사람들 가운데, 바로 다음 순간에 사건이 일어날 발생 속도 | 시점마다 값이 다른 함수다 |
| restricted mean survival time | 제한 평균 생존시간(RMST) | 나누지 않는다 — 시간 단위의 차이로 읽는다 | 대안 지표 |
| cumulative incidence | 누적발생률 | 나누지 않는다 — 비율 | 경쟁위험에서 중요 |
⚠️ "위험비"와 "해저드비"는 다른 지표다. 영어 문헌이 hazard ratio를 relative risk로 부르는 관행이 이 혼동의 출발점인데, 이에 대해 정면으로 쓴 논문이 있다. 콕스 비례위험 모형이 널리 쓰이면서 결과를 기술하는 용어가 느슨해졌고 종종 부정확해졌다는 것, 일부 저널이 해저드비를 상대위험으로 보고하지 말라는 지침을 두고 있는데도 자주 무시된다는 것이다. 저자들의 요지는 해저드비는 상대적 발생률(relative rate)로 기술해야 하고 상대위험(relative risk)으로 기술하면 안 된다는 것이다. 그리고 해저드비의 방향은 상대위험의 방향을 설명하는 데 쓸 수 있지만, 해저드비의 크기만으로는 상대위험의 크기를 설명할 수 없다. 논문은 여러 해저드비 값에 대해 상대위험의 크기가 얼마나 넓게 달라질 수 있는지를 표로 보인다 (PMID 29239842).
같은 말을 더 짧게 적은 논평도 있다. 상대적 해저드와 상대위험의 차이를 분명히 하고, 1에서 해저드비를 뺀 값을 흔히 이해되는 뜻의 위험 감소로 해석해서는 안 된다는 것을 실무적으로 보인다 (PMID 28314839). 콕스 회귀의 해저드비를 다룬 다른 논문도 같은 자리를 짚는다 — "relative risk"를 "hazard ratio"의 동의어로 쓰지 말아야 하며, 대안으로 확률지수(probabilistic index)를 쓰자는 제안이다. 확률지수는 다른 공변량을 고정했을 때 처치받은 사람의 사건 시각이 처치받지 않은 사람의 사건 시각보다 늦을 확률이고, 해저드비의 잘 알려진 간단한 변환으로 얻어지며, 그 변환이 해저드비 해석의 한계를 잘 드러낸다 (PMID 30623465).
그러니까 이 글의 첫 줄 문장 "사망 위험 30% 감소"는, 위 세 논문의 기준으로는 틀린 옮김이다. 무엇이 맞는 옮김인지는 아래에서 하나씩 세운다.
이건 인상이 아니다. 이 문헌은 자기 자신을 여러 번 세어 봤다. 각 숫자가 어떤 표본에서 나왔는지를 함께 적는다. 아래 숫자들은 그 표본에 대한 것이고 "논문 일반"에 대한 것이 아니다.
① 비례위험 가정이 실제로 얼마나 깨지는가. 2020년까지 결과가 발표된 2군 무작위 3상 우월성 설계 종양학 시험을 ClinicalTrials.gov와 PubMed에서 찾아, 발표된 카플란-마이어 곡선에서 환자 수준 자료를 재구성해 셴펠트 잔차로 비례위험을 검정한 연구가 있다. 341개 시험에서 뽑은 357개 카플란-마이어 비교, 등록환자 292,831명이 대상이었다. 비례위험 위반이 85건(23.8%, 95% CI 19.7–28.5)에서 확인됐다. 다변량 분석에서 전체생존이 아닌 결과변수를 쓴 경우 위반 가능성이 더 높았고(OR 2.16, 95% CI 1.21–3.87, P = 0.009), 면역항암제 비교는 약하게 시사되는 정도였다(OR 1.94, 95% CI 0.98–3.86, P = 0.058). 그런데 위반이 있었던 85건 가운데 그것을 다룰 통계 계획을 사전에 명시한 것은 25건(29.4%)뿐이었다. 그리고 위반이 있었던 시험 14건에서 제한 평균 생존시간이나 최대조합검정이 원 분석과 다른 통계적 신호를 보였는데, 그중 10건(71%)은 원래 음성 결과를 보고한 시험이었다 (PMID 39133081).
② 가정을 검정했다고 적는 논문이 드물다. 2017년 1~6월 고영향 의학저널 4곳에 실린 원저 446편을 훑어, 1차 결과변수가 시간-사건 분석인 시험 66편을 뽑은 리뷰가 있다. 카플란-마이어 곡선은 98%, 로그순위검정은 88%, 콕스 비례위험 모형은 97%가 썼다. 표본수 계산은 73%가 표준 공식을 썼고, 사건률 변화나 비례위험 위반을 예상해 시뮬레이션을 쓴 것은 11%였다. 그리고 콕스 모형의 추론 결과를 보고한 시험 가운데 비례위험 가정 검정 결과를 조금이라도 보고한 것은 11%였다 (PMID 31096924).
③ 곡선 밑의 숫자가 없다. 2013~2023년 스포츠과학·의학 분야에서 시간-사건 기법을 쓴 원저 138편을 대상으로 한 스코핑 리뷰다. 90%가 넘는 연구가 각 시점의 위험집합 크기(number at risk)를 보고하지 않았고, 75%는 생존모형의 기저 가정을 충분히 다루지 않았으며, 62%는 분석의 목적을 분명히 정의하지 않았다. 해당되는 경우에 중앙생존기간을 보고한 것은 20%였다. 저자들은 2020년 이후 발표된 연구에서 약간의 개선이 보였지만 큰 공백은 남아 있다고 적는다 (PMID 41368207).
같은 문제를 다른 분야에서 세어 본 수치도 있다. 교차하는 생존곡선에 쓸 검정을 고르는 지침을 만들기 위해 최근 3상 종양학 시험 1,400편을 훑은 연구인데, 자료 재구성 요건을 통과한 것은 15편뿐이었다. 그 과정에서 저자들이 지적한 것 하나가 생존곡선을 실은 연구의 28%가 위험집합 크기를 보고하지 않았다는 것이고, 그래서 재구성도 타당성 점검도 거의 불가능해진다는 것이다 (PMID 35094686).
④ 분야마다 비슷한 방향의 결과가 나왔다. 2013년 중국 종양학 주요 저널 4곳의 논문 1,492편 가운데 생존분석을 쓴 242편을 16개 항목으로 평가한 연구가 있다. 카플란-마이어 91.74%, 로그순위검정 78.51%, 콕스 모형 46.28%가 쓰였고, 추적률을 언급한 것은 155편(64.05%)이었다. 각 종류의 생존 종점을 보고한 비율은 모두 10% 미만이었고, 생존시간을 정의하지 않은 것이 139편(57.44%)이었으며, 추적 탈락을 보고한 100편 중 그것을 분석에서 어떻게 처리했는지 적은 것은 11편이었다. 비례위험 가정에 대한 점검을 언급하지 않은 것이 저자들이 든 대표적 누락 가운데 하나다 (PMID 29390340).
2021년 일반의학 저널 4곳과 일반외과 저널 5곳에 실린, 시간-사건 결과변수를 가진 수술 비교연구 74편(관찰연구 63편, 무작위시험 11편)을 조사한 연구도 있다. 관찰연구 중 성향점수분석을 쓴 비율은 종양외과와 비종양외과가 비슷했지만(40.9% 대 36.8%, P = 0.762), 비례위험 가정을 평가한 비율은 종양외과 쪽이 뚜렷하게 낮았다(13.6% 대 42.1%, P = 0.020). 성향점수분석을 쓴 25편 중 3분의 2(17편)는 분석 후 기저 자료의 균형이 불명확했다. 성향점수분석 뒤 비례위험 검정 비율은 그 전보다 약간 낮았으나 통계적으로 유의하지는 않았다(24.0% 대 28.0%, P = 0.317) (PMID 38968854).
무작위시험의 하위군 분석을 따로 본 메타역학 연구도 있다. 2019~2021년 상위 25% 외과 저널에서 콕스 모형을 쓴 수술 무작위시험의 하위군 분석 32편을 찾아, 12개 항목의 비례위험 보고 점수로 평가했다. 하위군 분석의 중앙값은 50%(사분위범위 39–58)로, 기준으로 삼은 NEJM·Lancet의 콕스 모형 시험(중앙값 58%, 42–67)보다 유의하게 낮았다(p < 0.001). 다만 1차 보고서(중앙값 42%, 33–58)와는 차이가 없었다(p = 0.286) (PMID 39951391).
⑤ 이 지적은 최소 30년 됐다. 1985~1989년 Lancet과 NEJM에서 다변량 방법을 쓴 논문 451편을 찾아, 그중 로지스틱 회귀 또는 비례위험 분석을 쓴 60편을 무작위로 뽑아 정독한 연구가 있다. 두 저널 전체에서 다변량 방법의 상대적 빈도는 해마다 약 10%에서 18%로 늘고 있었다. 60편 중 44편(73%)이 개별 변수("위험인자")에 대한 위험 추정치를 제시했는데, 그 44편에서 발견된 지침 위반·누락에는 자료 과적합, 변수의 선형성 확인 없음, 비례위험에 대한 적절한 점검을 언급하지 않음, 독립변수 간 상호작용 검정 미보고, 독립변수 코딩·선택 미명시가 있었다. 저자들은 이런 문제가 보고된 결과를 부정확하거나 오도하거나 해석하기 어렵게 만들 수 있다고 적는다 (PMID 8417638).
⚠️ 이 절의 숫자들에 붙여 둘 단서가 하나 있다. 여기 인용한 조사들이 각 분야를 대표한다는 보장은 없고, 이 글이 "문제가 없더라"고 보고한 조사를 체계적으로 찾아본 것도 아니다. 그 단서를 달고 나서 말하면, 서로 다른 분야에서 나온 조사들이 비슷한 방향의 결과를 냈다.
여기에 종양학 생존분석의 흔한 함정을 정리한 최근 리뷰 하나를 나란히 놓아 둔다. 이 리뷰가 드는 항목은 일곱이다 — ①공변량 선택의 비과학성, ②콕스 모형에서 비례위험 가정 검정의 누락, ③중도절단 자료의 부적절한 처리, ④표본수·사건 수 부족으로 인한 낮은 검정력, ⑤절대위험 지표에 대한 관심 부족, ⑥중앙생존기간과 중앙추적기간의 혼동, ⑦다중비교 보정의 누락 (PMID 41688205). 이 글의 나머지는 이 목록의 대부분을 하나씩 푼다.
3부와 4부의 지표들은 한 칸짜리 표에서 나온다. 치료군 500명 중 60명이 죽었고 대조군 500명 중 80명이 죽었다 — 여기서 위험비도 오즈비도 절대위험차도 계산된다. 이 표에는 시간이 없다. "1년 안에"나 "5년 안에" 같은 창을 미리 정해 놓고, 그 창 안에 들어온 사건을 세는 것이다.
시간-사건 분석은 그 표를 버리고 누가 언제 사건을 겪었는지를 통째로 쓴다. 그러면 두 가지가 달라진다.
첫째, "얼마나 많이"와 "얼마나 빨리"가 갈라진다. 오프닝의 파니투무맙 예가 정확히 그 자리다. 추적이 끝날 무렵 사건을 겪은 사람의 비율은 두 군이 거의 같았는데(위험비 0.99), 사건까지 걸린 시간은 치료군이 더 길었다(해저드비 0.82) (PMID 39212064). 시간 축이 없으면 이 차이는 보이지 않는다. 그리고 이 구분이 임상적으로 사소하지 않다 — 결국 같은 수가 재발하더라도 재발이 1년 늦게 온다면 그것은 환자에게 의미가 있는 일이고, 반대로 "위험 30% 감소"가 결국 같은 수가 죽는다는 뜻이라면 그것도 알아야 하는 일이다.
둘째, 모든 사람을 끝까지 볼 수 없다. 이것이 시간-사건 분석의 원죄다. 자료 마감 시점에 아직 살아 있는 사람이 있고, 중간에 연락이 끊긴 사람이 있고, 다른 병원으로 옮긴 사람이 있다. 이들은 "사건이 없었다"고 적을 수도 없고("아직" 없었을 뿐이다) 자료에서 뺄 수도 없다(그들이 관찰된 기간 동안 사건이 없었다는 것은 정보다). 그래서 중도절단(censoring)이라는 표시를 붙여, 그 사람이 관찰된 데까지만 세고 그 뒤로는 위험집합에서 뺀다.
카플란-마이어 추정량이 하는 일이 정확히 그것이다. 한 논문의 표현을 빌리면, 카플란-마이어 추정량은 자료 마감 시점에 필연적으로 생기는 이 "불완전 관찰"을 다루는 것을 목표로 하고, 그래서 종양학 시험 통계 방법의 초석이 됐다. 다만 카플란-마이어의 원리가 성립하려면 중도절단이 무작위로 일어나야 한다. 환자가 치료와 관련된 이유로 탈락하면, 남은 환자 집단은 사건을 겪을 기저 위험이 다른 집단이 되고 추정치가 치우친다 — 이것이 정보성 중도절단(informative censoring)이다 (PMID 41274169).
그러니까 시간이 축에 들어오면서 얻은 것과 지불한 것이 있다. 얻은 것은 "언제"라는 정보이고, 지불한 것은 끝까지 못 본 사람들을 어떻게 셀 것인가에 대한 가정이다. 이 글의 뒷부분 절반은 그 가정이 깨지는 자리들에 대한 것이다.
용어가 일곱 개다. 하나씩 세운다.
세로축은 아직 사건을 겪지 않은 사람의 비율, 가로축은 시간이다. 시작할 때 1.0(=100%)이고, 사건이 하나 일어날 때마다 계단처럼 한 칸 내려간다. 중도절단은 곡선을 내리지 않고 보통 작은 표시(틱)만 남긴다 — 대신 그 시점 이후의 위험집합에서 그 사람이 빠진다.
계단이 내려가는 폭이 일정하지 않은 이유가 여기 있다. 곡선 뒤쪽에서는 위험집합에 남은 사람이 적으니, 한 명이 사건을 겪어도 곡선이 크게 떨어진다. 곡선의 오른쪽 끝은 왼쪽 끝보다 훨씬 불안정하다. 그래서 곡선 아래 각 시점의 위험집합 크기(number at risk)를 함께 싣는 것이 표준 관행인데, 앞서 본 대로 그 관행이 잘 지켜지지 않는다 — 스포츠과학·의학 138편에서 90% 넘게 빠져 있었고 (PMID 41368207), 종양학 3상 시험에서도 28%가 빠져 있었다 (PMID 35094686).
읽는 규칙 하나: 곡선을 보기 전에 그 아래 숫자부터 본다. 5년 시점에서 두 곡선이 20%포인트 벌어져 있는데 그 시점의 위험집합이 각 군 7명과 5명이라면, 그 20%포인트는 몇 사람의 이야기다.
위에서 본 대로 "여기까지는 봤고 그 뒤는 모른다"는 표시다. 종류가 여럿이다. 자료 마감으로 인한 것(행정적 중도절단), 추적 탈락으로 인한 것, 다른 병원으로 옮긴 것, 보험 가입이 끝난 것.
핵심 가정은 하나다. 중도절단된 사람은, 같은 시점에 계속 관찰된 사람과 그 뒤의 사건 위험이 같아야 한다. 이 가정을 "무정보성 중도절단(non-informative censoring)"이라 부른다. 이것이 깨지면 카플란-마이어 곡선 자체가 치우친다. 아래 §"정보성 중도절단"에서 이것이 실제로 깨진 사례들을 본다.
가장 덜 직관적인 개념이다. 해저드는 비율(proportion)이 아니라 속도(rate)다. 정확히는 "지금 이 순간까지 사건이 없었던 사람들 가운데, 바로 다음 순간에 사건이 일어날 속도"다. ⚠️ 이 글에서 위험비의 정의에 나오는 "비율"(일정 기간 안에 사건을 겪은 사람의 비율)과 해저드의 "속도"는 다른 말이다 — 이 글이 가르려는 혼동이 바로 그 자리다. 한 해설의 표현을 빌리면, 임의의 추적 시점에서 해저드는 아직 위험집합에 남아 있는 사람들 가운데 다음 단위시간 안에 사건이 일어날 확률이다 (PMID 40608267).
여기서 두 가지를 붙잡아야 한다.
두 군의 해저드를 나눈 값이다. 해저드가 시점마다 다른 함수이므로, 두 함수의 비도 원칙적으로는 시점마다 다른 함수다. 그런데 우리가 논문에서 보는 해저드비는 숫자 하나다. 그 숫자 하나가 나오려면 "두 해저드의 비가 시간에 따라 변하지 않는다"고 가정해야 한다 — 그것이 비례위험(proportional hazards) 가정이고, 콕스 모형이 서 있는 자리다.
그러니까 해저드비 0.70은 이렇게 읽어야 한다. "추적 기간 내내, 그 시점까지 살아남은 사람들 사이에서, 치료군의 사건 발생 속도가 대조군의 0.70배였다." 몇 %가 덜 죽었다는 말이 아니다.
비례위험 가정이 성립할 때 해저드비를 직관적으로 옮기는 한 가지 방법이 제안돼 있다. 비례위험이 정당화되는 연구에서 계산된 해저드비는 오즈로 읽을 수 있다 — 분자 쪽 군에서 무작위로 뽑은 한 사람이, 분모 쪽 군에서 무작위로 뽑은 한 사람보다 먼저 사건을 겪을 오즈다. 저자는 이 동치를 수학적으로 유도해 보이면서, 임상의가 해저드비를 위험비(상대위험)와 같은 것으로 놓아서는 안 된다는 것을 함께 못박는다 (PMID 40697630).
두 생존곡선이 같은지를 묻는 표준 검정이다. 원리는 "관찰된 사건 수 대 기대 사건 수"의 누적 비교다 — 두 군의 참 생존곡선이 동일하다는 가정 아래 기대되는 사건 수를 계산하고, 실제 관찰과의 차이를 시점마다 더한다 (PMID 33350587).
여기서 이 검정의 성질 하나가 따라 나온다. 모든 시점의 차이에 같은 가중치를 준다. 그래서 두 곡선이 초반에 붙어 있다가 후반에 갈라지는 상황(지연효과)이나, 초반에 갈라졌다가 나중에 만나는 상황에서는 검정력이 떨어진다. 이 문제 때문에 가중 로그순위검정 계열의 대안이 여럿 나와 있다.
생존곡선이 0.5를 지나는 시점이다. 절반이 사건을 겪은 때. 해석하기 쉬워서 초록에 자주 실린다.
문제는 두 가지다. 첫째, 중앙값은 곡선의 가운데 한 점만 본다. 초반 차이도 후반 차이도 담지 못한다. 둘째, 절반이 사건을 겪기 전에 추적이 끝나면 중앙값이 아예 나오지 않는다("not reached").
그리고 앞의 리뷰가 든 함정 목록에 있던 것 — 중앙생존기간과 중앙추적기간(median follow-up)은 다른 값이다 (PMID 41688205). 초록에서 "median follow-up 17.5 months"를 보고 생존기간으로 읽는 오독이 여기서 나온다.
특정 시점 τ까지 잘라서 잰 평균 생존시간이다. 계산은 직관적이다 — 생존곡선 아래 0부터 τ까지의 면적이다. 단위는 시간(개월·년)이고, 두 군의 값을 빼면 "평균 몇 개월을 벌었나"가 된다 (PMID 32072769).
이 지표의 성질이 이 글에 중요하다. 첫째, 비례위험 가정을 필요로 하지 않는다. 곡선 모양이 어떻든 면적은 정의된다. 둘째, 절대적 크기로 읽힌다. 비가 아니라 시간의 차이다. 셋째, 그 대신 τ를 골라야 한다 — 어디까지 잘라서 잴 것인가. 이 선택이 아래 §"정직한 미해결"의 한 항목이다.
여기가 이 글의 중심이다. 해저드비 하나를 논문에서 만났을 때, 그 숫자에 실제로 실려 있는 것과 실려 있지 않은 것을 나눈다.
비례위험이 성립하면 해저드비는 시점마다 같은 값이므로, 숫자 하나가 곧 그 값이다. 문제는 성립하지 않을 때다. 이때도 콕스 모형은 숫자 하나를 뱉는데, 그 숫자를 "평균적인 치료효과"로 읽을 수 있는가.
한 논평이 수치 연구로 이 질문에 답한다. 무작위 임상시험에서 비례위험 가정이 충족되지 않을 때도 치료효과의 크기는 흔히 해저드비로 보고되는데, 표준 콕스 절차로 얻은 해저드비 추정치는 비-비례위험 상황에서 "평균" 치료효과로조차 해석하기 어렵다는 것을 저자는 보인다. 왜냐하면 그 값이 등록 패턴(accrual pattern)과 추적 기간에 따라 달라지기 때문이다 (PMID 30201741).
이게 왜 문제인지는 이렇게 생각하면 된다. 비-비례위험 상황에서 콕스가 내놓는 숫자는 사건이 일어난 시점들에 대한 일종의 가중평균인데, 그 가중치는 각 시점에 위험집합에 몇 명이 남아 있었는가로 정해진다. 그리고 그 분포는 연구가 환자를 얼마나 빨리 모았는지, 얼마나 오래 따라갔는지에 달려 있다. 같은 약, 같은 효과, 다른 등록 속도 → 다른 해저드비.
2014년 하반기에 주요 저널 5곳에 실린 종양학 무작위시험을 뽑아, 각 시험에서 시간-사건 결과변수 하나(가급적 1차 결과)에 대해 환자 수준 자료를 재구성한 뒤 해저드비와 제한 평균 생존시간 기반 지표를 나란히 계산한 연구가 있다. 무작위시험 54편, 환자 33,212명이 대상이었고, 선정된 결과변수가 전체생존인 것은 21편(39%)이었다. 비례위험 위반의 근거가 있었던 것은 13편(24%)이었다.
해저드비의 중앙값은 0.84(Q1–Q3 0.67–0.97)였고, 제한 평균 생존시간 차이의 중앙값은 1.12개월(범위 0.22–2.75개월)이었다. 저자들은 해저드비를 제한 평균 생존시간의 비로 나눈 값의 평균도 계산했는데 1.11(95% CI 1.07–1.15)이었고, 시험 간 이질성이 컸다(I² = 86%). 이 경향은 결과변수 종류(전체생존 대 그 외)에 상관없이, 그리고 비례위험 가정이 성립했든 안 했든 일관됐다.
저자들의 결론은 두 문장이다 — 평균적으로 해저드비는 제한 평균 생존시간의 비보다 유의하게 큰 치료효과 추정치를 줬다. 절대 효과가 작을 때 해저드비는 커 보일 수 있다 (PMID 26884584).
⚠️ 다만 한 가지를 정직하게 적어 둔다. 이 초록은 방법 절에서 "이 평균 비가 1보다 작으면 해저드비 쪽이 더 낙관적인 평가를 준다는 뜻"이라고 규약을 밝히는데, 관찰된 값은 1.11이었고 결론 문장은 해저드비가 더 큰 효과 추정치를 줬다는 것이다. 초록만으로는 두 지표의 부호 규약을 확정할 수 없으므로, 이 글은 저자들의 결론 문장과 두 중앙값만 옮기고 1.11의 방향에 대한 해석은 붙이지 않는다.
한 가지 강조해 둘 것이 있다. 이 연구에서 해저드비와 제한 평균 생존시간 기반 지표는 효과의 통계적 유의성에 대해서는 한 건을 빼고 모두 일치했다. 갈린 것은 "효과가 있느냐"가 아니라 "얼마나 크냐"다.
이 부분이 가장 반직관적이다. 무작위배정을 제대로 했어도, 시간이 지나면 비교되는 두 집단은 더 이상 교환 가능하지 않다.
이유는 §"기본 용어" ③에서 본 해저드의 성질에서 곧바로 나온다. 시점 t에서의 해저드는 "t까지 살아남은 사람들"을 분모로 삼는다. 그런데 치료가 효과가 있다면, 치료군에서 t까지 살아남은 사람들 중에는 원래 약했을 사람도 섞여 있다(치료 덕분에 아직 살아 있으므로). 대조군에서 t까지 살아남은 사람들은 상대적으로 원래 튼튼한 사람들만 남는다. 그래서 시점 t에서 두 군을 비교하는 것은 이제 무작위배정된 두 집단을 비교하는 것이 아니다.
이 현상을 구조인과모형으로 형식화한 논문이 있다. 저자들은 관찰되는 해저드비의 기댓값이 시간에 따라 어떻게 변하고 관심 인과효과에서 어떻게 벗어나는지를, 비노출자의 해저드율에 이질성이 있을 때(frailty)와 효과 자체에 이질성이 있을 때(개인별 효과 수정)로 나눠 형식화한다. 효과 이질성의 경우에 대해서는 인과 해저드비를 따로 정의한다. 그리고 관찰되는 해저드비의 기댓값이, 노출이 있는 세계와 없는 세계 각각에서 생존을 조건으로 한 잠재변수(frailty와 효과 수정자) 기댓값의 비와 같아진다는 것을 보인다. 감마·역가우시안·복합푸아송 frailty와 범주형(해로움·이로움·중립) 효과 수정자로 예시를 든 뒤, 저자들이 내놓는 결론은 강하다 — 특정 값의 관찰 해저드비는 인과 해저드비의 어떤 값에서도 나올 수 있다. 따라서 검정 불가능한 가정을 두지 않는 한 해저드비를 인과효과의 측도로 쓸 수 없고, 생존확률의 대비 같은 더 적절한 추정목표를 쓰라는 것이다 (PMID 38358572).
같은 문제를 무작위시험 맥락에서 정리한 논문도 있다. 해저드비에는 간명한 인과 해석이 없는데도 시험 연구자들이 이를 치료효과의 측도로 흔히 쓴다는 것에서 출발해, 인과 추정목표를 개인 수준 해석과 인구 수준 해석으로 나눈다. 기댓값 차이 형태의 추정목표는 개인 수준이자 인구 수준 추정목표지만, 강한 검정 불가능 가정 없이는 인과 발생률비와 해저드비는 인구 수준 해석만 갖는다. 저자들이 특히 경고하는 것은 개인 수준 해석이다 — 일반적으로 해저드비는 각 개인의 해저드를 평균적으로 그 배수만큼 바꾸지 않는다. 그리고 비례위험 가정 아래에서 상수 해저드비를 인구 수준 인과효과로 보는 해석은 성립할 여지가 있다는 것도 함께 적는다. 결론은 인구 수준 해저드비가 여전히 유용한 추정목표라는 것, 다만 기저 인과모형에 주의를 기울여 해석해야 하고 특히 시간에 따른 해저드비를 해석할 때 그렇다는 것이다 (PMID 38679930).
세 가지 우려를 한자리에 모아 정리한 논문도 있다. ①감수성 있는 개인의 소진(depletion of susceptibles)이 선택 편향을 낳아 해저드비의 인과 해석을 복잡하게 만든다, ②해저드비는 축약 가능하지 않다(non-collapsible), ③통상적 비례위험 가정은 의학 연구에서 거의 성립하지 않는다. 저자들은 유방암 환자에서 내분비요법이 재발·사망 위험을 줄이는 예제 위에서 이 셋의 관계를 논한다. 그리고 같은 논문이 반대편도 적는다 — 생존곡선과 위험차(risk difference)는 해저드비의 이런 바람직하지 않은 성질을 하나도 갖지 않는다 (PMID 40576931).
비축약성이라는 말이 낯설다면, 시뮬레이션으로 그 효과를 분리해 본 연구가 도움이 된다. 저자들은 비축약성 효과와 내재된 선택 편향을, 주변(marginal) 해저드비와 조건부(conditional) 해저드비의 차이로부터 구분해 낸다. 결과는 이렇다 — 조건부 해저드비는 비축약성 때문에 주변 효과의 치우친 추정치가 된다. 반면 치료확률 역가중(IPTW)을 적용한 콕스 모형에서 얻은 해저드비는 참 주변 해저드비의 치우치지 않은 추정치를 준다. 그리고 내재된 선택 편향은 비례위험 가정이 성립할 때조차 기간별(period-specific) 해저드비에서만 나타났다. 저자들의 제안은 명시적이다 — 기간별 해저드비는 항상 피해야 한다 (PMID 39592935).
여기서 멈추면 이 글은 한쪽만 옮긴 것이 된다. 위의 비판들은 이론적으로 옳지만, 실제 자료에서 그 치우침의 크기가 얼마인가는 별개의 질문이고, 그것도 재 본 사람들이 있다.
첫째, 무작위시험 27편의 환자 수준 자료로 직접 찾아봤다. 저자들은 랜드마크 접근을 변형한 "동적 랜드마킹(Dynamic Landmarking)"을 제안한다 — 초기 사건을 점점 더 많은 비율로 무시해 가면서 콕스 모형을 다시 적합하고, 모형에 넣지 않았지만 관찰된 예후 인자들의 균형을 확인해, 내재된 선택 편향이 있으면 그것이 보이도록 시각화하는 방법이다. 작은 개념증명 시뮬레이션에서 이 접근이 주어진 가정 아래 타당함을 보인 뒤, 대규모 무작위시험 27편의 개별 환자 자료에 적용했다. 결과는 저자들 자신의 표현으로 "놀랍게도" — 이 시험들에서 선택 편향의 경험적 근거를 찾지 못했다. 그래서 저자들은 해저드비의 이 편향이 대부분의 경우 실무적 관련성이 크지 않다고 결론짓는다. 그 이유로 든 것은 무작위시험에서는 치료효과가 작고 인구가 (선정·제외 기준 때문에) 동질적이라는 것이다 (PMID 37410301).
둘째, 시뮬레이션으로 조건을 나눠 봤다. 이 논문은 헤르난(Hernán)이 널리 인용된 논평에서 제기한 주장 — 해저드비가 시간에 따라 줄어드는 것은 미측정 감수성이 유발한 내재된 선택 편향을 반영할 뿐일 수 있고 치료효과의 진짜 변화로 해석하면 안 된다는 주장 — 을 정면으로 검증한다. 저자들은 그 논평이 주로 호르몬요법 시험 결과(관상동맥 사건 해저드비가 추적 기간 동안 크게 감소하며 해저드가 해로움에서 이로움으로 교차)에 기대고 있을 뿐 시뮬레이션이나 대수적 유도를 제시하지 않았다고 지적하고, 직접 시뮬레이션과 실제 사례 연구를 수행한다.
첫 시뮬레이션 계열이 보인 것은, 콕스 모형 기반 해저드비의 과소추정 치우침과 그 시간적 변화가 감수성이 해저드에 미치는 영향·그 분포·사건 발생률의 결합에 달려 있으며, 영값 쪽으로의 중요한 치우침은 감수성이 매우 강할 때에만 일어난다는 것이다. 이어진 시뮬레이션은 그 호르몬요법 시험을 모사해, 보고된 치우침과 교차하는 해저드가 미측정 감수성만으로 설명될 가능성은 극히 낮다는 것을 보인다 — 그렇다면 해저드비가 감쇠한 데는 생물학적 이유가 있었을 수 있고, 저자들은 치료 순응도 감소 가능성을 그중 하나로 든다. 마지막으로 암 연구에서 해석 가능하고 임상적으로 그럴듯한 시간의존 해저드비의 실제 사례를 제시한다. 저자들의 결론은 해저드비의 한계에 대한 우려가 과장됐을 수 있다는 것, 그리고 연구자들이 시간의존 해저드비를 모형화하고 그 생물학적·임상적 원인을 고려하기를 권한다는 것이다 (PMID 40608267).
여기서 읽을 것을 분명히 해 둔다. 이 두 논문은 §③의 형식화를 반박하지 않는다. 형식화가 말하는 것은 "해저드비에는 인과 해석을 붙일 수 없다"이고, 이 두 논문이 재는 것은 "그 때문에 생기는 수치적 치우침이 실제 연구에서 얼마나 큰가"다. 둘은 다른 질문이고, 둘 다 답이 있다. 실무적으로 남는 것은 이 정도다 — 무작위시험에서 관찰되는 해저드비의 시간적 변화를 자동으로 "선택 편향일 뿐"으로 치부하는 것도, 자동으로 "진짜 효과 변화"로 읽는 것도 근거가 없다. 어느 쪽인지는 그 연구의 감수성 이질성 크기와 사건 발생률과 임상적 맥락을 봐야 갈린다.
그리고 이 논쟁 전체가 향하는 방향은 하나로 모인다. 최근의 한 개관은 인과추론이 목적이라면 해저드비 추정에서 멈추지 말아야 한다고 정리하면서, 그 대신 해저드는 반사실적 위험(counterfactual risk)을 추정하기 위한 구성 요소로 쓰라고 적는다 (PMID 42091486). 해저드를 버리라는 것이 아니라, 해저드에서 멈추지 말라는 것이다.
비례위험 위반은 추상적인 사건이 아니다. 곡선에 모양으로 나타나고, 그 모양은 대략 세 종류다.
간·담도암 3상 시험을 대상으로 이것을 분류한 연구가 있다. 2008~2024년 간세포암의 핵심 3상 무작위시험을 검토해 그램브시-테르노 방법으로 비례위험을 검정했더니, 20편 중 4편(20%)에서 비-비례위험이 확인됐고 전부 면역항암제가 포함된 시험이었다. 양상은 셋이었다 — ①감쇠하는 효과, ②지연된 효과, ③교차하는 해저드.
이 연구가 특히 볼 만한 것은 그 결과가 중간분석과 최종분석의 불일치로 이어진 자리를 짚었다는 점이다. IMbrave050 시험에서는 최대조합검정 결과가 중간분석에서 p = 0.02, 최종분석에서 p = 0.33이었다. 12개월과 36개월의 제한 평균 생존시간 비는 1.11(p < 0.001)과 1.08(p = 0.08)이었다. 그리고 12개월 전후의 구간별 해저드비는 0.59(95% CI 0.43–0.73)와 1.12(95% CI 0.88–1.37)였다 — 앞뒤가 반대 방향이다. 반면 LEAP-012에서는 12개월과 24개월 결과가 일관됐다(최대조합검정 p < 0.001, 제한 평균 생존시간 비 1.20과 1.27, 둘 다 p < 0.001). HIMALAYA와 CheckMate 9DW는 양성 결과를 보고했고 그 결과가 최대조합검정으로 확인됐다 — 다만 HIMALAYA는 지연효과를(12·36개월 제한 평균 생존시간 비 1.04 [p = 0.13], 1.15 [p = 0.004]), CheckMate 9DW는 교차하는 해저드를(0.95 [p = 0.07], 1.12 [p = 0.03]) 함께 보였다.
저자들의 결론은 비-비례위험이 IMbrave050에서 중간분석과 최종분석의 불일치에 기여했다는 것, 그리고 비-비례위험이 있을 때 시험을 조기 중단하면 성급할 수 있으므로 최소 추적기간이나 사건 수 기준(≥60%)을 두자는 것이다 (PMID 40992574).
⚠️ 여기서 읽을 것을 분명히 해 둔다. 이 절에 나오는 약과 시험 이름은 전부 방법론적 사례로만 등장한다. 어떤 약이 좋은가에 대한 판단이 아니고, 위 수치들은 그 시험의 설계·인구·시점 안에서만 뜻을 갖는다. 각 시험의 임상적 결론은 그 저자들의 것이다.
같은 세 모양을 심장학 시험 사례로 정리한 리뷰가 있다. 대부분의 주요 심장학 시험이 콕스 비례위험 모형으로 시간-사건 결과를 보고하지만 비례위험 위반은 꽤 자주 일어난다는 관찰에서 출발해, 조기 치료효과·후기 치료효과·감쇠하는 치료효과의 실제 사례를 제시하고, 각 상황에서 콕스 모형·가속실패시간 모형·마일스톤 분석·제한 평균 생존시간의 상대적 장단을 따진다. 저자들은 특히 사전 통계분석 계획서·시험 논문·규제 제출 자료에서 비-비례위험을 어떻게 다룰지에 대해 권고를 남긴다 (PMID 31623769).
관상동맥 재관류술 문헌에서는 교차가 특히 자주 나온다. 관상동맥우회술과 경피적관상동맥중재술을 비교하면 초기에는 심혈관 사건 위험이 높아 보이고 추적 후반에는 낮아 보이는 일이 흔하며, 침습적 전략과 보존적 전략의 비교에서도 마찬가지다. 이런 상황에서는 콕스 모형의 검정력이 떨어지고 해저드비가 치료효과의 유익한 요약 측도가 아닐 수 있다는 것이 이 논문의 요지다. 저자들은 비-비례위험을 식별하고 다루는 방법들을 소개하고 재구성 자료로 사례 분석을 보인 뒤, 최근 관상동맥 재관류 연구에서 비례위험 가정이 얼마나 보고되고 있는지도 함께 검토한다 (PMID 37468120).
실제 자료로 그 시간적 변화를 재 본 연구도 있다. 2008년 10월~2018년 12월 캐나다 온타리오에서 단독 심근혈행재건술을 받은 140,519명(우회술 54,018명 38.4%, 경피적중재술 86,501명 61.6%) 후향 코호트에서, 환자가 정의한 주요 유해사건(중증 뇌졸중, 인공호흡기 의존, 신규·악화 심부전, 장기요양 입소, 신규 투석의 복합)을 중첩 가중(overlap weighting)을 적용한, 사망을 경쟁위험으로 둔 원인별 해저드 모형으로 분석했다. 중앙 추적 4.8년(사분위범위 2.5–7.6) 동안 22,926명(16.3%)이 사건을 겪었다. 전체 기간에 걸친 누적발생률에는 두 군 간 유의한 차이가 없었다(평균 해저드비 0.97, 95% CI 0.94–1.01). 그런데 해저드비는 시간에 따라 변했다 — 첫 해에는 높았고, 3~4년에 약 0.7로 최저였다가, 다시 올라 8년 이후로는 경피적중재술 쪽이 유리해졌다 (PMID 41360633).
이것이 최근 면역항암제 때문에 생긴 새 문제가 아니라는 것을 보여 주는 자료가 둘 있다.
하나는 유방암 보조요법 시험 전체를 훑은 연구다. 유방암 보조 전신요법의 이득은 대체로 시간에 비례한다고(또는 일정하다고) 가정되지만 일부 치료효과는 시간에 따라 변할 수 있다는 제한적 근거가 있어, NSABP 데이터베이스의 유방암 보조 전신요법 시험 19편 전부에 대해 다섯 종점(전체생존, 무병생존과 재발, 국소-영역 재발, 원격 재발)에서 비례위험을 체계적으로 검정한 것이다. 19편 중 9편(거의 절반)에서 시간에 따라 변하는 치료효과가 관찰됐다. 여섯 편(B-05, B-11, B-12, B-14, B-16, B-20)에서는 새 치료의 이득이 수술 후 특정 시점부터 통계적으로 유의하게 줄어들었고, 두 편(B-09, B-31)에서는 이득이 지연돼 수술 후 1년 이상 지나 나타났다(각각 1.57년, 1.32년) — 다만 B-09에서는 그 이득이 추적 3년 이후 역전됐다. 한 편(B-23)에서는 한 요법의 초기 이점과 이후 불리함이 함께 드러났다. 저자들은 이런 시간의존 효과를 시험의 설계·분석·보고·해석에서 고려해야 하며, 장기 생존자가 늘수록 더 중요해진다고 맺는다 (PMID 26518884).
다른 하나는 1998년 논문이다. 스테로이드 수용체 같은 일부 예후인자가 추적이 짧은 초기 연구에서는 결과와 강하게 관련돼 보이다가 추적이 길어지면 관계가 약해 보이는 현상을, 유방암 2,873건·최장 17년 추적 자료에서 확인했다. 종양 크기, 액와 림프절, S기 분획, 에스트로겐 수용체 상태, 보조요법에 대해 다변량 콕스 모형을 적합하고 비-비례성을 검정한 결과, 에스트로겐 수용체·종양 크기·S기 분획에서 비례위험 가정이 위반됐다. 에스트로겐 수용체의 해저드비는 처음에는 1.0보다 작아 좋은 예후를 가리켰다가 나중에는 1.0보다 커져 나쁜 예후를 가리켰다. 반대로 종양 크기와 S기 분획의 해저드비는 처음에 높았다가 시간이 지나며 1.0 쪽으로 점근했다. 저자들의 결론은 비례위험 위반이 흔하고 유방암에 국한되지 않을 가능성이 크며, 이를 인식하지 못하면 중요한 예후인자의 효과를 과대추정할 수도 과소추정할 수도 있다는 것이다 (PMID 10066085).
가장 긴 사례 하나. 1985년 4월~1991년 10월 스코틀랜드 14개 병원에서 4cm 이하 조기 유방암 여성 589명을 유방보존수술 후 방사선치료군과 비치료군에 무작위배정한 시험의 30년 업데이트다. 제외 후 방사선치료군 291명, 비치료군 294명, 중앙 추적 17.5년(사분위범위 8.4–27.9)이었다.
동측 유방종양 재발은 방사선치료군에서 유의하게 적었다(291명 중 46명 16% 대 294명 중 107명 36%, 해저드비 0.39, 95% CI 0.28–0.55, p < 0.0001). 그런데 시기를 나누면 이렇다 — 치료 후 첫 10년의 해저드비는 0.24(95% CI 0.15–0.38, p < 0.0001)였고, 그 이후의 재발 위험은 두 군이 비슷했다(0.98, 95% CI 0.54–1.79, p = 0.95). 전체생존에는 두 군 간 차이가 없었다(중앙값 비치료군 18.7년 [95% CI 16.5–21.5] 대 치료군 19.2년 [16.9–21.3], 해저드비 1.08 [95% CI 0.89–1.30], 로그순위 p = 0.43). 저자들의 해석은 유방보존수술 후 10년 이상 지나 늦게 재발하는 생물학적 특성을 가진 환자는 보조 방사선치료로 얻는 것이 적을 수 있다는 것이다 (PMID 39127062).
이 시험이 이 글에 중요한 이유는 하나다. 전체 기간 해저드비 0.39는 "재발 위험이 61% 줄었다"가 아니라, "첫 10년의 해저드비가 0.24였고 그 뒤로는 0.98이었다"는 두 값을 하나로 눌러 담은 값이었다. 그리고 이 글의 §"흔한 오해" ①이 말하는 대로, 0.39를 61%로 옮기는 것 자체가 이미 틀린 옮김이다. 숫자 하나가 두 시기를 눌러 담았다는 사실은 시기를 나눠 봐야 보인다.
같은 문제가 반대 방향으로 나타나는 자리도 있다. 초기 사망률이 매우 높은 치료에서는 시작 시점에서 그린 곡선 하나가 초기 위험 시기를 넘긴 사람의 예후를 가려 버린다.
1999~2024년 악성 혈액질환으로 첫 동종 제대혈 조혈모세포이식을 받은 성인 6,869명 자료가 그 예다. 첫 1년 안에 3,245명(47.2%)이 사망했고 3,624명(52.8%)이 1년 랜드마크까지 생존했다. 12개월 시점의 누적발생률은 재발 관련 사망 13.66%(95% CI 12.88–14.47), 비재발 사망 29.46%(95% CI 28.34–30.62)였다. 그런데 1년 생존자만 놓고 보면 중앙 추적 84.5개월(사분위범위 49.6–122.1), 랜드마크로부터의 중앙 전체생존 13.7년(95% CI 12.4년–도달하지 않음), 5년 생존률 66.46%(95% CI 64.81–68.15)였다. 랜드마크 이후 늦은 사망의 주된 원인은 재발·진행이었다 (PMID 42600987).
비슷한 것을 다른 각도에서 잰 연구도 있다. 1991~2022년 한 의뢰센터에서 치료받은 고등급 장액성 난소암 2,074명을 대상으로, 진단 시점과 이후 매년 사건이 없는 환자들에 대해 표준화사망비(일반 미국 인구 대비)를 계산했다. 중앙 추적은 12.5년(사분위범위 11.7–13.8)이었다. 진단 시점의 사망률은 일반 인구의 7.40배(95% CI 7.04–7.77)였다. 그런데 사건 없이 7년이 지난 시점에 표준화사망비의 95% 신뢰구간이 처음으로 1을 포함했고, 10년 시점에는 1.05(95% CI 0.72–1.49)였다 — 일반 인구 대비 유의한 초과사망이 없다는 뜻이다. 10년 시점 무사건 생존자에서 이후 5년간 난소암 관련 사망의 누적발생률(8.2%, 95% CI 4.2–16.0)은 비난소암 사망(6.3%, 95% CI 2.9–13.8)과 비슷했다 (PMID 41918500).
이 두 연구는 랜드마크 시점 이후를 다시 본다는 점에서 같고, 아래 §"불멸시간 편향"에서 볼 랜드마크 분석과 목적이 다르다. 여기서는 편향을 없애려는 것이 아니라 "이만큼 지나온 사람의 예후"라는 다른 질문에 답하는 것이다.
관찰연구에서 "그 치료를 받은 사람이 더 오래 살았다"는 결과가 분석 방식만으로 만들어지는 자리가 있다. 이름이 있다 — 불멸시간 편향(immortal time bias)이다.
가장 깔끔한 예시는 의학 밖에서 왔다. 2001년 Annals of Internal Medicine에 실린 논문이 아카데미상을 받은 배우들이 덜 성공한 동료보다 거의 4년 더 오래 살았다고 보고했다. 2006년에 이 자료를 다시 분석한 논문은, 그 통계적으로 유의한 차이를 만들어 낸 방법이 수상자에게 부당한 이점을 줬다고 지적한다 — 수상 이전의 생존 연수를 수상 이후의 생존에 산입했기 때문이다. 불멸시간 편향을 피하는 방법으로 다시 분석하자 생존 이점은 1년에 가까웠고 통계적으로 유의하지 않았다. 저자들은 이런 종류의 편향이 직업 내 지위에 따른 수명 비교에만 국한되지 않으며, 의학적 개입의 생명 연장 효과를 다룬 비실험 연구에서 자주 일어난다고 적는다 (PMID 16954361).
논리는 단순하다. "수상자"라는 자격을 얻으려면 수상할 때까지 살아 있어야 한다. 그러니 수상 시점 이전 기간은 그 사람에게 "죽을 수 없는 시간"이고, 그 시간을 수상자 쪽 관찰기간에 넣으면 수상자 군의 사망률이 자동으로 낮아진다.
의학으로 옮기면 이렇게 된다. "보조 항암치료를 받은 군"에 들어가려면 수술 후 항암치료를 시작할 때까지 살아 있어야 한다. "약을 6개월 이상 복용한 군"에 들어가려면 6개월을 살아야 한다. 그 기간을 노출군 쪽에 그대로 넣으면 그 치료는 실제 효과와 무관하게 좋아 보인다.
편향의 크기가 무엇으로 정해지는지를 정리한 논문이 있다. 백내장 수술 여부와 사망을 본 코호트 연구를 예로 들어, 코호트 진입과 노출 기준 충족 사이의 평균 간격, 노출된 참여자의 비율, 그리고 연구 추적기간의 길이가 편향의 크기를 좌우한다고 적는다 (PMID 31155675).
시뮬레이션과 실제 자료로 편향의 크기와 방향을 함께 보인 연구가 있다. 인플루엔자로 중환자실에 입원한 환자 자료에서 오셀타미비르 치료 효과를 네 가지 방법으로 분석했다 — 로지스틱 회귀, 표준 콕스 모형, 랜드마크 분석, 시간의존 콕스 모형. 앞의 셋은 모두 치료가 사망을 막아 준다는 근거를 어느 정도 보였는데, 치료 노출의 시간의존적 성질을 반영한 시간의존 콕스 모형에서는 보호효과의 근거가 사라졌다. 시뮬레이션에서는 여러 시나리오에 걸쳐 시간의존 콕스 모형이 일관되게 치우치지 않은 추정치를 줬고, 표준 콕스 모형은 치료에 유리한 방향으로 치우쳤다. 로지스틱 회귀와 랜드마크 분석도 치우칠 수 있었다. 저자들의 권고는 시간의존 노출을 해저드 기반 분석에 시간의존 변수로 넣으라는 것이다 (PMID 27546771).
신장이식 자료로 같은 문제를 보인 논문도 있다. 이식 시점부터 사망까지 추적하면서 추적 중 이식신 소실이 일어났는지로 두 군을 나누면 전체 사망률이 겉보기에 같았다. 이런 순진한 분석은 환자가 이식 시점에 두 군에 배정된 것처럼 가정하는데, 실제로 그 군은 추적 중 나중에 일어난 시간의존 사건의 결과다. 저자들은 랜드마크 분석을 대안으로 소개하고 — 추적 시간을 사전에 정한 공통 시점에서 자르고, 랜드마크 이전에 일어난 시간의존 사건으로 군을 정의하고, 랜드마크 이후에 일어난 결과 사건만 세는 방법 — 30개월과 60개월 랜드마크로 다시 분석하자 이식신 소실이 전체 사망의 위험인자로 분명히 확인됐다고 적는다. 논문은 시간의존 공변량을 쓴 콕스 회귀 등 다른 방법과 함께 랜드마크 분석의 강점과 한계를 같이 논한다 (PMID 29024071).
의학 밖의 최근 예도 있다. 훈련 부하와 부상의 관계를 본 여러 관찰연구가 낮은 부하에서 부상 위험이 높다는 결과를 냈는데, 이 논평은 그 결과가 예상 가능한 것이라고 지적한다 — 부하가 흔히 부상 추적기간의 끝에 측정되기 때문에, 추적 초기에 부상당한 선수는 후기에 부상당한 선수보다 체계적으로 낮은 부하를 갖게 된다. 저자들은 이것을 노출 측정과 추적 시작의 어긋남에서 오는 노출 오분류의 한 종류로 규정하고, 역학의 다른 분야에서 이미 불멸시간 편향으로 인식돼 온 문제라고 적는다. 예방책은 부하 측정 시점을 부상 추적 시작 시점과 맞추는 것이다 (PMID 39447997).
전자의무기록에서 평생 지속되는 상태를 다룰 때도 같은 일이 생긴다. 2000~2019년 잉글랜드 CPRD와 연계 사망자료로 지적장애가 있는 33,867명과 없는 980,586명(10세 이상)의 기대여명을 다섯 가지 방법으로 비교한 연구다. 불멸시간을 관찰시간으로 그냥 취급한 방법(방법 1)에서는 노출 인구의 기대여명이 첫 시기에 불균형하게 높게 나왔다(2000~2004년 추가 기대여명 65.6년, 95% CI 63.6–67.6) — 이후 시기(2005~2009년 59.9년, 2010~2014년 58.0년, 2015~2019년 58.2년)와 견주면 그 차이가 보인다. 첫 진단일 이전 시간을 제외하거나(방법 2), 코호트 진입을 첫 진단일에 맞추거나(방법 3), 노출을 시간의존 변수로 다루면(방법 5) 주된 이론적 문제는 해결된 것으로 보였지만 잔여 편향이 남아 있을 수 있다고 저자들은 적는다. 진단 입력일을 쓰는 방법(방법 4)은 이 코호트에서 신뢰할 수 없었다 (PMID 35350993).
① 관행을 세어 봤다. 2018~2020년 일상수집자료(routinely collected data)로 약물 치료효과를 평가한 관찰연구를 PubMed에서 찾아, 적격성·치료배정·추적 시작 세 시점의 동기화를 확인해 불멸시간 편향 위험을 판정한 연구가 있다. 초기 256편에서 시간-사건 결과를 가진 코호트 연구 162편이 포함됐다. 13편(8.0%)은 보고가 부족해 판정이 불가능했다. 나머지 중 35편(21.6%)이 고위험, 114편(70.4%)이 저위험이었다(저위험 중 15편은 세 시점이 자연히 동기화, 99편은 설계·분석으로 동기화). 저위험 99편이 쓴 방법은 활성 비교약 신규사용자 설계(56.6%)와 시간의존 노출 정의(19.2%)가 많았다. 고위험 35편 중 보정 가능한 정보를 제공한 16편에 정량적 편향분석을 적용했더니, 4편(25%)에서 보정 전후 추정치가 통계적으로 유의하게 달랐고, 다른 4편(25%)에서는 통계적 유의성에 대한 결론 자체가 뒤집혔다. 그리고 고위험 35편 중 결과가 불멸시간 편향의 영향을 받았을 수 있다고 논의한 것은 5편(14.3%)뿐이었다 (PMID 41382023).
② 한 데이터베이스 안에서 세어 봤다. 2014년 1월~2019년 5월 국립암데이터베이스(NCDB)로 수술 후 방사선치료를 평가한 논문 60편을 검토한 체계적 리뷰다. 23편(38.3%)이 불멸시간 편향 보정을 포함하지 않았다. 보정한 논문 대부분은 단일 랜드마크 시점을 썼고(31편), 4편은 순차적 랜드마크 분석, 2편은 시간의존 콕스 모형을 썼다. 그런데 단일 랜드마크를 쓴 31편 중 23편(74.2%)은 그 시점을 왜 그렇게 골랐는지를 분명히 설명하지 않았다. 보정 여부는 발표연도(P = .074)와도 고영향 저널 여부(P = .55)와도 관계가 없었다 (PMID 31404580).
③ 임신·출산 약물 문헌에서 세어 봤다. 2013년 1월~2020년 9월 임신 중 흔히 쓰는 항생제·항진균제·항구토제와 유해 임신결과의 연관을 본 관찰연구 20편을 체계적으로 검토했다. 11편(55%)에 불멸시간 편향이 있었다 — 코호트 진입과 노출 시작 사이의 미노출·무사건 기간을 노출로 오분류한 것이다. 시간창 편향(time-window bias)은 없었다. 효과의 방향은 편향이 있는 연구와 없는 연구 모두에서 다양했고 신뢰구간이 매우 넓은 연구가 많아 방향을 해석하기 어려웠다. 다만 시간 관련 편향이 있는 연구가 없는 연구보다 보호효과 또는 영값을 보이는 경향이 있었다 (PMID 35753061).
④ 한 약-한 질환 쌍에서 문헌 전체를 봤다. 메트포르민과 치매 위험을 다룬 관찰연구 17편(코호트 13, 환자대조 2, 내포 환자대조 2)을 시간 관련 편향의 관점에서 검토한 체계적 리뷰다. 11편(64.7%)이 메트포르민 사용과 치매 위험 감소를, 2편(11.8%)이 증가를, 4편(23.5%)이 유의한 연관 없음을 보고했다. 그런데 코호트 13편 중 8편(61.5%)에 불멸시간 편향이 있거나 명확히 다루지 않았고, 17편 중 15편(88.2%)에 시간지연 편향(time-lag bias)이 있거나 명확히 다루지 않았으며, 환자대조 4편 중 2편(50.0%)은 시간창 편향을 명시적으로 다루지 않았다. 그리고 결론이 이렇다 — 이 편향들을 대부분 다룬 연구들은 메트포르민과 치매 위험 사이에 연관이 없다고 결론지었다 (PMID 36186728).
⑤ 최근 사례 하나. 암 치료 관련 고혈압(CTRH)이 약효의 생체표지자가 될 수 있다고 시사한 관찰연구들을 방법론적 질로 평가한 리뷰가 있다. 2025년 1월까지 MEDLINE/PubMed에서 25편(총 6,364명)을 찾았고 전부 혈관내피성장인자 억제제 관련이었다. 대체로 CTRH는 무진행생존·전체생존 개선과 연관됐고 최대 79%의 위험 감소가 보고됐다. 그런데 편향 위험 평가에서 8편이 치명적(critical), 13편이 심각(serious), 4편이 중간(moderate) 위험이었고, 주요 편향으로 든 것이 중요한 잔여 교란·역인과·불멸시간 편향·노출 오분류였다. 그리고 중간 위험 연구들에서는 CTRH와 연관된 생존 이득이 사라지거나 유의하게 감쇠했다. 저자들의 결론은 이 문헌이 CTRH를 약효 생체표지자로 뒷받침하지 않는다는 것이다 (PMID 40528750).
같은 질문을, 편향이 있는 연구와 없는 연구를 나눠 통합해 본 메타분석들이 있다. ⚠️ 이 글이 여기서 보는 것은 그 약들이 좋은가 나쁜가가 아니라 편향의 크기다. 아래 수치는 각 메타분석이 모은 연구들의 설계·인구·시점 안에서만 뜻을 갖고, 임상적 결론은 그 저자들의 것이다. 어느 항목도 특정 약을 쓰거나 쓰지 말라는 근거로 읽어서는 안 된다.
⚠️ 그런데 이 메타분석들이 "편향을 걷어 내면 효과가 사라진다"로만 읽히면 잘라 읽은 것이다. 반대 방향의 결과도 같은 문헌 안에 있다.
면역관문억제제의 면역관련 유해사건과 결과의 연관을 다룬 연구 29편을 통합한 메타분석이 그렇다. 유해사건은 개선된 결과와 연관됐고 이질성이 컸다. 랜드마크 접근을 쓰면 연관은 유의하게 남았지만 효과 크기가 작아졌다 — 전체생존 해저드비 0.41에서 0.61로(p = 0.015), 무진행생존 0.47에서 0.66으로(p = 0.029), 전체반응률 오즈비 6.77에서 2.59로(p < 0.001) 바뀌었고, 유의한 이질성은 사라졌다. 저자들의 결론이 이 절의 요점이다 — 이 분석은 불멸시간 편향의 교란 효과와 유해사건의 실제 효과가 함께 있음을 시사한다 (PMID 33225800).
편향의 영향 자체가 상황에 따라 다르다는 것을 잰 연구도 있다. 2010년 1월~2023년 5월 PubMed에서 만텔-바이어 또는 랜드마크 방법으로 불멸시간 편향을 다룬 연구 67편(실증연구 46, 방법론연구 21)을 찾아, 미보정 대 보정 추정치를 비교했다. 방법론 연구 쪽이 결론 불일치율(64.3% 대 32.8%, P = .004)과 효과 방향이 반대로 바뀐 비율(40.5% 대 15.5%, P = .010)이 모두 높았다. 만텔-바이어 대 랜드마크 비교에서도 방법론 연구 쪽 결론 불일치가 더 잦았다(41.7% 대 0%, P = .004) — 다만 그 비교의 다른 불일치 지표들에서는 연구 유형 간 유의한 차이가 없었다. 저자들의 결론은 불멸시간 편향의 영향이 연구 상황에 따라 달라질 수 있다는 것이다 (PMID 40865584).
편향의 크기를 미리 재 보는 도구도 나와 있다. 개입까지의 시간과 사건까지의 시간 분포를 넣으면 불멸시간 편향의 잠재 크기를 추정하는 R 패키지다(다른 편향이 없고 개입이 결과에 영향을 주지 않는다는 가정 아래). 저자들은 이 도구를 연쇄상구균 독성쇼크증후군에서 정맥면역글로불린의 생존 효과를 순진한 분석으로 추정한 영향력 있는 관찰연구들에 적용해, 그 생존 이득이 적어도 부분적으로는 불멸시간 편향으로 설명된다는 것을 보인다. 다만 저자들은 이 도구가 사람-시간 오배분에서 오는 편향만 모사할 뿐 관련된 다른 선택 편향은 모사하지 않는다는 것, 그리고 그 치료가 생존을 얼마나 개선하는지는 여전히 불확실하다는 것을 함께 적는다 (PMID 40256040).
가장 널리 쓰이는 해결책은 랜드마크 분석이다 — 추적을 공통의 랜드마크 시점에서 다시 시작하고, 그 시점까지 사건이 없던 사람만 포함하며, 랜드마크 시점의 치료 상태로 군을 나눈다 (PMID 29024071). 그런데 이 방법에도 한계가 있고, 그것을 형식적으로 따져 본 논문이 있다.
잠재 결과와 구간별 비례위험 아래에서 순진한 분석·제외 분석·랜드마크 분석의 닫힌 형태 결과를 유도하고 시뮬레이션으로 평가한 연구다. 저자들이 찾은 것은 랜드마크 추정치가 목표 인과효과를 회복하지 못한다는 것이고, 이유는 참조군에 "끝내 치료받지 않은 사람"과 "늦게 치료받은 사람"이 섞이기 때문이다. 이 혼합은 효과 크기를 감쇠시켜 대체로 영값 쪽으로 치우치게 하며, 치우침의 크기는 참 효과·치료율·사건률에 달려 있다(영가설 아래에서는 예외). 게다가 초기 사건을 제외하고 효과 추정치가 감쇠하는 것 때문에 검정력의 상당한 손실이 따른다 — 감쇠만으로도 랜드마크 분석이 동일 군 크기의 무작위시험보다 검정력에서 상당히 나빠질 수 있다. 저자들의 결론은, 임상적 맥락 없이는 랜드마크 분석에서 관찰된 작은 치료효과가 참 영효과가 아니라 편향을 반영한 것일 수 있으므로 주의가 필요하고, 시간의존 회귀 모형이 더 견고한 대안이라는 것이다 (PMID 42493425).
정밀의료 평가 맥락에서 여러 방법을 비교한 논문도 있다. 랜드마크 분석, 시간분포 매칭, 시간의존 분석, 그리고 저자들이 제안하는 다중대체(multiple imputation)를 이론적 강점·한계로 비교한 뒤 실제 사례에 적용했다. 각 방법이 모두 불멸시간 편향을 줄일 수 있지만 다중대체가 이론적 이점을 갖는다는 것이 저자들의 주장이다 — 정보 손실이 적고, 불멸시간 기간의 참 길이에 대한 통계적 불확실성을 더 잘 반영해 거짓 정밀도를 피하며, 환자 특성이 불멸시간 분포에 미치는 영향을 명시적으로 고려한다는 것이다. 다만 실제 사례에서는 다중대체와 시간분포 매칭의 생존분석 결과가 실질적으로 다르지 않았고, 다중대체 기반 표준오차가 모든 점추정치에서 더 컸다 (PMID 39225454).
설계 단계에서 애초에 이 문제를 피하는 접근도 있다. 표적시험 모사(target trial emulation) 계열이다.
임신 중 항생제 시작과 조기분만의 관계를 그렇게 분석한 예가 있다. 2014~2021년 보츠와나 전역 병원의 출생결과 자료에서, 24주 이전에 진료를 시작한 사람들을 대상으로 24주부터 37주까지 각 주마다 하나씩 13개의 순차적 표적시험을 모사했다(각 시험에서 적격자는 이전에 항생제를 시작하지 않은 사람). 그리고 비교를 위해, 시점 0을 24주로 두고 노출을 24~37주 사이의 항생제 시작으로 정의한 — 즉 불멸시간 편향에 취약한 — 분석도 함께 했다. 적격자 111,403명 중 17,009명(15.3%)이 24~37주 사이에 항생제를 시작했다. 순차적 표적시험에서 보정 위험비는 1.04(0.90–1.19)에서 1.24(1.11–1.39) 사이였고 통합 위험비는 1.11(1.06–1.15)이었다. 반면 불멸시간 편향에 취약한 분석에서는 0.90(0.86–0.94)이었다 — 항생제가 조기분만을 막아 주는 것처럼 보였다 (PMID 36805380).
⚠️ 이 연구가 보인 것은 분석 설계가 답을 바꿨다는 것이다. 저자들의 결론도 그렇다 — 노출을 시점 0 이후 추적 기간 중 아무 때나 시작한 것으로 정의하면 상당한 불멸시간 편향이 생긴다는 것. 임신 중 항생제를 쓸지 말지에 대한 판단은 이 초록에도, 이 글에도 없다.
같은 접근을 관찰자료의 수술 효과 평가에 적용한 튜토리얼도 있다. 70~89세 초기 폐암 환자에서 수술의 이득을 보는 문제인데, 표적시험 명시 → 환자 복제(cloning) → 중도절단·생존시간 정의 → 설계상 생기는 정보성 중도절단을 다루는 가중치 추정 → 분석의 5단계를 코드와 함께 보인다. 두 군(수술 여부)의 환자 특성 불균형이 심해서, 원 코호트의 순진한 카플란-마이어 분석은 1년 생존에 대한 수술의 이득을 심하게 과대추정했다(22%포인트 차이). 복제 자료에서 정보성 중도절단을 무시한 분석도 마찬가지였다(17%포인트). 가중치를 준 분석에서는 공변량 불균형이 적절히 제거됐고, 여전히 이득의 근거가 남았지만 크기가 작아졌다(11%포인트) (PMID 32386426).
이 계열 방법이 실제로 어떻게 쓰이는지도 세어 봤다. 2010년 1월 1일~2025년 3월 18일 발표된 복제-중도절단-가중(clone-censor-weight) 접근 사용 연구 113편을 검토한 방법론적 체계 리뷰에서, 103편(91.2%)이 표적시험 모사 틀 안에서 이 방법을 쓴다고 밝혔다. 인공적 중도절단만 다루기 위해 역확률 가중을 쓴 것이 97편(85.8%), 추적 탈락까지 함께 다룬 것이 16편(14.2%)이었다. 그런데 22편(19.5%)에서는 여전히 불멸시간 편향 가능성이 남아 있었다 — 21편(18.6%)은 복제-중도절단-가중을 적용하기 전에 시점 0 이후 기준으로 환자를 제외했고, 2편(1.8%)은 시점 0이 잘 정의되지 않았다 (PMID 42600711).
보고 지침 쪽에서도 이 문제가 명시적 항목으로 들어가고 있다. 처방 중단(deprescribing)의 효과를 추정하는 관찰연구를 위한 합의 권고 23개 항목이 델파이 과정으로 만들어졌는데, 그 안에 시점 0(time zero)의 명시, 처방 중단의 정확한 정의, 적응증에 의한 교란 처리, 그리고 불멸시간 편향을 피하기 위한 추적 기간의 신중한 고려가 들어 있다 (PMID 41236395).
카플란-마이어의 핵심 가정은 "중도절단된 사람은 계속 관찰된 사람과 그 뒤의 위험이 같다"였다. 이것이 깨지는 자리들이다.
중도절단 패턴 자체를 들여다보자는 제안이 있다. 저자들은 "정보성 중도절단 구역(informative censoring area)" — 정보성 중도절단이 일어났을 가능성이 큰 기간 — 이라는 개념을 도입하고, 중도절단 패턴이 시간에 따라 어떻게 변하는지를 보면 정보성과 무정보성을 구분하는 데 도움이 된다는 것을 두 임상시험 자료로 보인다. NADINA 시험에서는 초기에 중도절단된 환자들이 추적이 길어지면서 점진적으로 사라졌고(무정보성을 시사), NATALEE 시험에서는 초기 중도절단 패턴이 추적이 길어져도 안정적으로 유지됐다(정보성 중도절단에 대한 우려를 강화). 저자들의 결론은 중도절단 패턴의 시간적 변화를 살피는 것이 둘을 구별하는 데 도움이 될 수 있다는 것, 그리고 규제 승인을 목표로 하는 시험은 중도절단 사유를 포함한 체계적 자료 공유가 필요하다는 것이다 (PMID 41274169).
가장 반직관적인 자리다. 정보성 중도절단은 보통 두 군의 탈락률이 다를 때 의심되는데, 탈락률이 같아도 탈락 이유가 다르면 정보성일 수 있다는 것을 모형화한 논문이 있다.
논리는 이렇다. 초기 중도절단은 여러 이유로 일어난다. 독성 때문에 시험을 그만두는 사람이 있고, 배정된 군에 실망해서 그만두는 사람이 있다. 독성 때문에 한쪽 군에서 중도절단이 더 많이 일어나면, 그 군에서 가장 약한 사람들이 빠져나가므로 그 군에 유리한 치우침이 생긴다. 반대로 배정에 실망해서 그만두는 사람은 상대적으로 여유가 있고 건강한 사람일 수 있고, 이들은 프로토콜 밖에서 다른 치료를 찾는다. 그러니까 한 군은 독성이 높고 다른 군은 환자를 실망시킬 수 있는 시험에서는, 같은 비율로 중도절단이 일어나면서도 그 이유가 군마다 다를 수 있다.
저자들은 이 가설을 한 무작위시험에서 모형화해, 각 군에서 초기 시점에 중도절단된 환자의 15%만 결과를 바꿔도 무진행생존의 이득이 사라졌다는 것을 보인다. 그리고 이것을 지금까지 탐구되지 않은 형태의 정보성 중도절단으로, 암 임상시험 전반에 큰 함의를 가질 수 있는 것으로 규정한다 (PMID 38382151).
2010~2020년 NEJM·Lancet·JAMA에 실린 3상 무작위시험에서 통계적으로 유의한 대리 종점의 카플란-마이어 곡선을 추출해, 사건과 중도절단을 뒤집는 역(reverse) 카플란-마이어 방법으로 차등 중도절단을 조사한 연구가 있다. 유의한 대리 종점을 가진 적격 연구 73편 중 33편(45%)이 유의한 전체생존 이득도 보고했고(일치 시험), 40편(55%)은 그렇지 않았다(불일치 시험).
대리 종점에서 유의한 차등 중도절단이 있었던 비율은 불일치 시험 43%(17/40), 일치 시험 51%(17/33)로 비슷했다. 그런데 방향이 갈렸다 — 실험군 쪽에 유의한 중도절단 불균형이 있었던 경우는 불일치 시험에서만 나타났고(15% 대 0%, OR = 12.62, P = 0.033), 대조군 쪽 과다 중도절단은 일치 시험에서 더 잦았다(28% 대 52%, OR = 0.36, P = 0.036). 그리고 중도절단 균형을 부분적으로 회복시키는 민감도분석에서 불일치 시험의 50%가 통계적 유의성을 잃은 반면 일치 시험은 15%만 잃었다(OR = 5.6, P = 0.0018). 저자들의 결론은 군 간 중도절단 불균형이 체계적 편향의 가능성을 시사하고 결과의 타당성에 불확실성을 낳는다는 것, 그리고 정보성 중도절단이 "질병 결과는 개선하는데 생존 이득이 따라오지 않는" 불일치를 설명할 수 있으므로 추가 조사가 필요하다는 것이다 (PMID 34186504).
2007~2013년 미국 상업보험 성인 대규모 코호트에서 보험 탈퇴 패턴을 조사한 연구가 있다. 환자 연 2,053,100건에서, 연중 탈퇴(1월 1일~12월 30일)의 연간 비율은 해마다 13~14%로 일정했고, 연말 탈퇴(12월 31일)는 8~26%로 크게 변동했다. 그리고 연중 탈퇴의 독립적 예측인자는 건강 상태와 관련된 것들이었다 — 연령, 동반질환, 노쇠, 입원, 응급실 방문, 내구성 의료기기 사용, 예방진료 이용, 처방약 사용. 반면 연말 탈퇴의 예측인자는 보험 종류와 지역 특성 같은 보험 플랜 특성이었다. 저자들의 결론은 탈퇴 위험이 차등적이므로 상업보험 데이터베이스를 쓰는 연구에서는 선택 편향을 다루는 분석적 접근을 고려해야 한다는 것이다 (PMID 30788887).
혈관외과 자료에서 추적 완결도 자체를 변수로 잰 연구도 있다. 말초동맥질환으로 혈관내·개방수술을 받고 추적된 환자들에서, 실제 추적기간을 최대 가능 추적기간으로 나눈 추적지수(follow-up index, FUI)를 환자마다 계산했다. 추적지수는 만성 사지위협허혈 병기(추정치 −0.16, p = 0.003), 혈관내 시술(0.17, p = 0.007), 개방수술(0.21, p = 0.007), 원내 재수술(−0.29, p = 0.002)에 유의하게 의존했고 연령이 높을수록 낮아지는 경향이 있었다(−0.004, p = 0.09). 병기와 무관하게, 추적지수가 0.5 미만인 환자는 0.5 이상인 환자보다 재시술 없는 생존기간이 짧았다(콕스 회귀 p = 0.07, 로그순위 p = 0.03). 저자들의 결론은 불완전한 추적이 진행된 말초동맥질환과 연관되며 그 자체로 더 나쁜 결과를 가릴 수 있다는 것, 그리고 경쟁 사건도 편향의 원천이 될 수 있으므로 추적지수와 경쟁 사건을 함께 보고하고 결론을 신중히 내려야 한다는 것이다 (PMID 41156288).
영유아 예방접종의 '비특이적' 효과를 다룬 연구들에서 좌·우 중도절단이 어떤 편향을 만드는지를 시뮬레이션으로 본 연구가 있다. 교란이 있는 경우와 없는 경우 여러 시나리오에서 미보정·보정 해저드비를 추정했다. 저자들이 확인한 것은 홍역 백신 접종 시점에서의 우 중도절단이 정보성이 되어 DTP 백신에 해로운 효과가 있는 방향으로 편향을 만드는 시나리오가 있다는 것이다. 건강 상태에 대한 교란 보정이 중도절단으로 인한 편향을 제거하는 경우도 있었지만 항상 그렇지는 않았고, 한 시나리오에서는 역확률 가중이 필요했다. 초기 추적을 제외해 생기는 좌 중도절단으로 인한 편향은 건강 상태와 DTP 접종이 둘 다 그 초기 기간의 사망과 연관될 때 생겼고, 방향은 DTP의 유익한 효과를 감쇠시키는 쪽이었다. 그리고 그 편향은 DTP의 효과가 시간에 따라 변할 때 더 심했다 (PMID 31071211).
⚠️ 이 연구는 시뮬레이션으로 편향의 방향을 조사한 것이지 그 백신의 효과를 잰 것이 아니다. 위 문장의 "해로운 효과가 있는 방향"은 백신에 대한 판정이 아니라 중도절단이 추정치를 미는 방향을 가리킨다.
역확률 중도절단 가중(IPCW)이 표준 도구다. 코로나19로 입원한 환자 데이터베이스에서 회복기 혈장을 받은 군과 받지 않은 군을 비교하며 이 방법을 적용한 연구가 있다. 역확률 중도절단 가중 분석과 견주면, 보정하지 않은 카플란-마이어 곡선은 전체 사망을 과대추정했고, 콕스 비례위험 모형과 30일 사망을 쓴 분석에서는 가장 젊은 군 대비 고령군의 해저드비가 과소추정됐다 (PMID 36676159).
⚠️ 다만 교란 보정 도구가 중도절단 문제를 대신 해결해 주지 않는다. 이 점을 짧게 못박은 논문이 있다. 성향점수 매칭은 중도절단이 있을 때 교란을 통제하는 도구로서 한계가 있으며, 추적 탈락의 선택성을 명시적으로 따로 보정해야 한다는 것을 예시 시뮬레이션으로 강조한다 (PMID 28992275).
외부 대조군을 쓰는 시험에서도 같은 문제가 있다. 단일군 시험이나 외부 자료를 활용하는 무작위시험에서 외부 대조군의 정보성 중도절단이 결과에 미치는 영향을 시뮬레이션으로 조사한 연구다. 모형 기반 복제와 완료된 3상 교모세포종 시험 환자 재표집을 이용한 가상 시험, 단일군과 무작위 설계, 중도절단 시각과 생존 시각 사이 양·음의 연관을 포함한 여러 정보성 중도절단 유형을 다뤘다. 결과는 외부 대조군 자료의 정보성 중도절단이 시험 결과를 치우치게 할 수 있으며, 치우침의 방향은 중도절단 기전에 달려 있다는 것이다. 마찬가지로 1종 오류와 검정력을 부풀릴 수도 줄일 수도 있었다 (PMID 39754980).
종양학 시험에서 흔한 상황이 하나 더 있다. 대조군 환자가 질병 진행 후 실험군 치료로 전환(switching, crossover)하도록 허용되는 것이다. 윤리적으로는 자연스럽지만, 통계적으로는 무작위배정의 분리가 사라진다.
이 문제를 정리한 논문의 진단은 이렇다. 전환이 허용되면 배정대로 분석(intention-to-treat)한 치료효과는 정책적으로 관심 있는 질문 — 새 치료가 표준 치료 대비 효과적이고 비용효과적인 자원 사용인가 — 에 답하지 못한다. 그래서 순위보존 구조적 실패시간 모형(RPSFTM), 역확률 중도절단 가중(IPCW), 2단계 추정(TSE) 같은 방법이 쓰여 왔다 (PMID 32223524).
문제는 이 보정 방법들이 각각 강한 가정 위에 서 있다는 것이다. 한 권고 논문이 그 가정들을 나란히 적는다 — 역확률 중도절단 가중의 "미측정 교란 없음" 가정과 순위보존 구조적 실패시간 모형의 "공통 치료효과" 가정이다. 저자들은 이 방법들이 현실적 시나리오에서 중요한 한계를 가지며 종종 치우침을 만든다는 것을 시뮬레이션 결과로 보이고, 사안별로 적절한 방법을 고를 확률을 높이기 위한 분석 틀을 제시한다. 그리고 어떤 시나리오에서는 두 방법 모두 치우칠 수 있어 2단계 방법을 고려해야 하며, 때로는 배정대로 분석이 가장 덜 치우칠 수도 있다고 적는다 (PMID 24449433).
시뮬레이션으로 방법들을 비교한 연구가 여럿 있다.
읽는 사람에게 남는 것은 이렇다. 전환이 허용된 시험의 전체생존 해저드비를 볼 때는 전환 비율이 얼마였는지와 어떤 보정 방법을 썼는지를 함께 봐야 한다. 그리고 그 보정에는 검정 불가능한 가정이 하나씩 붙어 있다.
마지막 자리다. 사건이 한 종류가 아닐 때 카플란-마이어는 잘못된 답을 준다.
원리부터 짧게. 카플란-마이어의 계단 내려가기는 "중도절단된 사람은 나중에 사건을 겪을 수 있었다"고 전제하고 그 사람의 몫을 남은 사람들에게 재분배한다. 그런데 재발을 보려는데 환자가 이식 관련 사망으로 사망했다면, 그 사람은 나중에 재발할 수 없다. 이 경우를 중도절단으로 처리하면 재발의 누적확률이 부풀려진다.
이 논점을 외과 문헌용으로 정리한 논문이 있다. 카플란-마이어 기법을 뒤집으면 사망 같은 유해사건의 누적발생률이 되는데, 추적 중에 일어날 수 있는 경쟁 사건이 둘이면(예: 사망 또는 재발) 카플란-마이어는 그중 어느 하나의 누적발생률에 대해 잘못된 그림을 준다는 것이다. 죽은 환자는 그 뒤에 재발할 수 없기 때문이다. 저자들은 혈액암 조혈모세포이식 후 재발 대 이식 관련 사망을 예로 들어, 전통적 카플란-마이어 곱-한계 방법을 쓰면 재발의 누적확률이 점진적으로 부풀려진다는 것을 실제 계산으로 보인다. 결론은 경쟁 유해사건이 둘 있을 때 카플란-마이어로 누적 생존이나 위험을 예측하지 말고 실제 누적발생률 분석을 쓰라는 것이다 (PMID 18269491).
같은 지적을 방법론 쪽에서 정리한 논문도 있다. 경쟁위험 자료 분석에서 카플란-마이어 누적발생률 추정, 로그순위검정에 의한 곡선 비교, 표준 콕스 모형에 의한 공변량 평가 같은 표준 생존분석 방법을 쓰면 부정확하고 치우친 결과로 이어진다는 것, 그리고 카플란-마이어 추정치가 치우치는 원천과 그 크기를 수치 예시와 실제 자료로 함께 보인다 (PMID 17255278). 더 이른 논문은 경쟁위험 맥락에서 카플란-마이어 추정량이 흔히 부적합하다는 것을 지적하고 주변확률·조건부확률 추정량 같은 대안을 제시한다 (PMID 8516591).
그런데 여기서 그치면 절반이다. 경쟁위험에는 두 종류의 모형이 있고 둘은 다른 질문에 답한다.
무작위시험 자료로 그 차이를 보인 논문이 있다. 경쟁위험이 있을 때 공변량의 영향은 원인별 해저드(cause-specific hazard)에 대해 평가할 수도 있고 해당 실패 유형의 누적발생률에 대해 평가할 수도 있는데, 시뮬레이션 결과 공변량과 주 사건·경쟁 사건의 관계에 따라 두 모형이 실질적으로 다른 효과를 낼 수 있다는 것이다. 예를 들어 주 사건의 해저드에 직접적 영향이 전혀 없는 공변량이라도, 그 공변량이 경쟁 사건의 해저드에 영향을 준다면 주 사건의 누적확률과는 유의하게 연관될 수 있다. 이것은 두 모형 정식화의 근본적 차이에서 나오는 논리적 귀결이다. 저자들은 전립선암 임상시험 자료에서 연령과 종양 등급의 영향이 종점과 모형 종류에 따라 달라지는 것을 보이고, 관심 질문을 먼저 정하고 그에 맞는 모형을 고르라고 맺는다 (PMID 22282466).
그래서 나온 권고가 이것이다 — 경쟁위험 분석은 모든 원인별 해저드와 누적발생률 함수의 결과를 함께 보고해야 한다. 사건 동역학을 온전히 이해하려면 해저드와 누적발생률을 나란히 분석해야 하고, 그것이 일반적으로 가장 엄밀한 접근이라는 것이다 (PMID 23415868).
경쟁위험이 편향을 만드는 방식은 1989년에 이미 형식화돼 있다. 두 번째 질병이 1차 관심 질병에 감수성 있는 사람들을 인구에서 선택적으로 제거할 때 생길 수 있는 선택 편향을 기술한 논문인데, 두 가지 예를 든다 — ①노출과 1차 질병 사이에 연관이 없는데 역(-)의 연관이 나타나는 경우, ②노출과 1차 질병 사이의 정(+)의 연관이 크게 감쇠하는 경우. 다만 저자들은 이 편향의 예들이 관심 노출 외에 알려지지 않은 위험인자의 존재를 필요로 한다고 명시한다 (PMID 2923129).
최근 자료에서 이 현상을 실제로 다룬 예도 있다. 수면 곤란과 치매 위험의 관계가 선행 연구들에서 역설적으로 나타났는데, 수면 곤란이 있는 사람의 조기 사망이 치매 위험을 가릴 수 있다는 생존 편향 가설을 검증한 연구다. UK Biobank 참여자 457,367명(2006~2010년 등록, 2022년까지 추적)에서, 치매 발생과 사망을 함께 모형화하는 준경쟁위험(semi-competing risks) 틀을 쓰고 통상적 콕스 비례위험 모형과 대조했다. 준경쟁위험 분석에서는 습관적 수면 곤란이 혈관성 치매 위험을 다소 높이고(완전보정 해저드비 1.14, 95% CI 1.02–1.28) 전체 치매를 약간 높이는 것으로 나왔다(1.03, 95% CI 0.98–1.08). 반면 콕스 모형은 수면 곤란과 전체 치매 사이에 보호적 연관을 시사했고, 이는 이전 UK Biobank 연구들과 일치했다. 저자들은 이 불일치가 생존 편향이 위험 추정치를 어떻게 왜곡하는지를 보여 준다고 적는다 (PMID 40833209).
이 글의 출발점이다. 짧게 정리하면 이렇다.
해저드비는 상대적 발생률이지 상대위험이 아니고, 해저드비의 방향은 위험비의 방향을 말해 주지만 크기는 말해 주지 않는다 (PMID 29239842). 1에서 해저드비를 뺀 값을 흔히 이해되는 뜻의 위험 감소로 읽어서는 안 된다 (PMID 28314839). 콕스 회귀에서 "relative risk"를 "hazard ratio"의 동의어로 쓰지 말아야 한다 (PMID 30623465). 그리고 같은 자료에서 해저드비 0.82와 위험비 0.99가 함께 나오는 일이 실제로 있다 (PMID 39212064).
그럼 뭐라고 읽어야 하나. 두 가지 방법이 있다.
첫째, 비례위험 가정이 정당화되는 연구에서라면 오즈로 읽는다 — "치료군에서 무작위로 뽑은 한 사람이 대조군에서 무작위로 뽑은 한 사람보다 먼저 사건을 겪을 오즈가 0.70"이다 (PMID 40697630). 또는 같은 값을 확률지수로 변환해, "치료받은 사람의 사건 시각이 치료받지 않은 사람의 사건 시각보다 늦을 확률"로 읽는다 (PMID 30623465).
둘째, 굳이 위험비로 옮겨야 한다면 결과 발생 확률의 범위를 함께 지정해야 한다. 오즈비와 해저드비를 위험비로 근사 변환하는 최적 공식을 유도한 논문이 있다. 오즈비는 결과가 드물 때 위험비에 가깝지만 결과가 흔하면 크게 벌어진다는 것에서 출발해, 결과 확률이 어떤 고정된 구간 안에 있다고 지정할 때 치우침 비에 대해 미니맥스인 변환을 유도한다(해저드비에 대해서는 노출에 대한 비례위험 가정 아래). 결과 확률이 0.5를 중심으로 하는 대칭 구간에 있다고 지정하면 오즈비의 제곱근이 위험비에 대한 최적 미니맥스 변환이 된다. 저자들은 이 결과가 주로 논문에 오즈비나 해저드비만 실려 있고 독자가 원자료나 전체 유병률 정보에 접근할 수 없을 때 유용하다고 적는다 (PMID 31808145).
셋째 — 그리고 가장 나은 방법 — 은 곡선을 보는 것이다. 세 우려(감수성 소진, 비축약성, 비례위험 미성립)를 정리한 논문이 마지막에 적은 문장이 그것이다. 생존곡선과 위험차는 해저드비의 그런 성질을 하나도 갖지 않는다 (PMID 40576931).
중앙값과 해저드비는 곡선의 다른 부분을 본다. 이 점을 정면으로 다룬 논평이 있다.
비교 종양학 시험을 설계할 때 연구자들은 흔히 중앙생존기간의 차이로 치료효과를 정량화하는데, 그것을 직접 추정하도록 설계하는 대신 거의 항상 해저드비로 변환해 표본수를 정한다. 분석 단계에서는 해저드비로 정식 분석을 하고, 임상적으로 해석하기 어려워서 — 특히 비례위험 가정이 충족되지 않을 때 — 관찰된 중앙값도 기술적으로 함께 보고한다. 그런데 해저드비와 중앙값 차이는 생존곡선의 서로 다른 측면을 대비한다. 해저드비는 후반의 분리에 더 큰 무게를 두는 반면, 중앙값 차이는 분포의 중심 부근만 국소적으로 보고 단기·장기 차이를 담지 못한다. 그래서 두 요약이 함께 실리면 치료효과에 대해 서로 모순되는 결론이 나올 수 있다 — 해저드비는 차이를 시사하는데 중앙값은 아니거나, 그 반대이거나. 저자들은 최근 종양학 시험 사례로 이를 보이고, 모형 가정을 요구하지 않으면서 임상적으로 해석 가능한 요약을 항상 주는 대안 전략을 제시한다 (PMID 35699499).
경험적으로도 재 봤다. 2000~2010년 NEJM에 실린 암 생존 논문 전부에서 해저드비와 중앙값 비(median ratio) 쌍 106개(논문 54편)를 뽑아 일치도를 본 연구다. 질적 일치는 높았고(106쌍 중 99쌍, 93.4%가 같은 방향), 양적으로도 평균은 잘 맞았다(중앙값 비 대 해저드비의 평균 비 1.01, 95% CI 0.95–1.06). 그런데 95% 블랜드-올트먼 불일치 한계는 중앙값 비가 해저드비보다 50% 높거나 50% 낮을 수 있음을 가리켰다. 저자들의 결론은 평균적 일치도 덕분에 표본수 결정 목적으로 중앙값 비에서 해저드비를 근사할 수는 있지만, 불일치 한계가 너무 커서 두 측도를 서로 바꿔 쓸 수는 없다는 것, 그리고 해저드비만 보고하는 현행 관행으로는 충분하지 않으므로 기술적 생존 측도를 해저드비에 함께 붙여야 한다는 것이다 (PMID 25063554).
여기에 두 가지를 덧붙인다. 첫째, 중앙값이 아예 안 나올 수 있다. 네덜란드의 종양약제 평가위원회 기준을 검토한 논문이 그 문제를 짚는다. 그 기준은 대조군의 중앙 전체생존이 12개월 미만이냐 이상이냐에 따라 요구되는 생존 이득(12주 또는 16주)과 해저드비(0.7 미만)를 정하는데, 면역항암 치료에서는 중앙생존기간에 도달하지 못할 수 있고 비례위험 가정도 위반될 가능성이 크다. 저자들의 결론은 현행 기준이 비-비례위험 아래에서 방법론적으로 부정확하며, 그런 경우 단일 요약통계량으로는 치료효과를 담을 수 없고 어떤 측도든 카플란-마이어 곡선과 함께 해석해야 한다는 것이다. 권고는 기저 생존분포에 대한 가정을 피하는 '모수 없는' 측도, 예컨대 제한 평균 생존시간 차이를 쓰라는 것이다 (PMID 39478443).
둘째, 중앙생존기간과 중앙추적기간은 다른 값이다 (PMID 41688205). 초록에서 이 둘을 바꿔 읽는 오독이 실제로 지적돼 있다.
한편 중앙값에서 평균 생존시간을 복원하려는 시도도 있다. 비용효과분석에는 평균 생존시간이 필요한데 추적 기간의 한계 때문에 거의 보고되지 않고 중앙값만 보고된다는 문제에서 출발해, 1960~1999년 노르웨이에서 가장 흔한 13개 고형암으로 진단된 환자 전체를 추적한 자료로 관찰된 중앙값과 평균의 관계를 추정한 연구다. 예후가 나쁜 6개 암과 전이성 유방암·전립선암에서 로그 평균과 로그 중앙값 사이에 선형 관계가 확인됐고, 그 경험적 접근의 예측 평균이 표준적 와이불 적합보다 치우침이 작았다. 저자들의 결론은 예후가 나쁜 암 진단에 대해서는 중앙값에서 평균 생존시간을 예측할 수 있다는 것이고, 이 접근이 집계 자료만 있는 상황에서 평균 생존시간 추정치의 검증과 민감도분석에 유용하다는 것이다 (PMID 27353826).
곡선의 오른쪽 끝은 몇 사람의 이야기일 수 있다. 그래서 위험집합 크기부터 본다는 규칙이 필요한데, 그 숫자가 자주 빠져 있다 — 스포츠과학·의학 138편에서 90% 넘게 (PMID 41368207), 종양학 3상 곡선의 28%에서 (PMID 35094686).
곡선 꼬리를 다루는 통계적 제약도 있다. 제한 평균 생존시간으로 면역항암제의 꼬리 효과를 재려 해도, 현재 이용 가능한 방법에서는 τ를 짧은 쪽 곡선의 끝 시점 또는 그 이전으로 잡아야 한다. 그래서 임상적으로 관련 있다고 보는 임의의 시점에서 두 군 차이를 평가하는 민감도분석 접근이 제안돼 있는데, 저자들 자신이 그 분석은 보완적 결과만 줄 수 있고 1차 분석으로 기능할 수 없다고 명시한다 (PMID 36596962).
그리고 비-비례위험 아래에서는 검정 자체의 성질도 달라진다. 한 논문의 표현이 정확하다 — 비례위험 가정이 위반되면 해저드비는 잘 정의되지 않고(ill-defined), 로그순위검정의 검정력은 중도절단 시각의 분포에 의존한다 (PMID 26969674).
무정보성 가정은 검정할 수 없는 가정이고, 그것이 깨지는 자리가 여럿 확인돼 있다. 중도절단 패턴이 추적이 길어져도 안정적으로 남는 시험 (PMID 41274169), 중도절단 비율이 같아도 사유가 군마다 달라 15%만 바꿔도 이득이 사라지는 시나리오 (PMID 38382151), 대리 종점 시험에서 중도절단 균형을 부분 회복시키자 불일치 시험의 절반이 유의성을 잃은 사례 (PMID 34186504), 건강 상태가 보험 탈퇴를 예측하는 자료 (PMID 30788887), 추적 완결도가 질병 병기와 결과에 함께 연관된 자료 (PMID 41156288).
그리고 성향점수 매칭은 이 문제를 대신 해결해 주지 않는다 (PMID 28992275).
두 가지를 나눠야 한다.
첫째, 검정 결과가 보고되는 일 자체가 드물다. 고영향 저널 시험 중 콕스 추론을 보고한 것 가운데 비례위험 검정 결과를 조금이라도 보고한 것은 11%였고 (PMID 31096924), 비례위험 위반이 확인된 종양학 3상 비교 85건 중 그것을 다룰 통계 계획을 사전에 명시한 것은 29.4%였다 (PMID 39133081). 수술 관찰연구에서 종양외과 쪽은 13.6%였다 (PMID 38968854).
둘째, 검정을 통과하는 것과 가정이 성립하는 것은 다르다. 이 지점에서 문헌은 한 걸음 더 나간다. 비례위험 검정의 유용성 자체에 의문을 제기한 저자들이, 왜 비례위험 가정이 대부분의 의학 연구에서 — 특히 무작위시험에서 — 그럴듯하지도 않고 필요하지도 않은지를 설명한 논문이 있다. 저자들의 결론은 비례위험에 의존하지 않는 생존분석 방법을 쓰는 것이 대체로 선호되는 길이라는 것이다 (PMID 39756420).
이 입장을 어디까지 받아들일지는 아직 문헌 안에서 갈린다. 다만 읽는 사람 입장에서 확실한 것 하나는 있다 — "비례위험 가정을 검정했고 위반되지 않았다"는 문장은 곡선을 보지 않아도 된다는 허가가 아니다.
두 가지 이유로 아니다.
첫째, 앞서 본 대로 해저드비는 제한 평균 생존시간의 비보다 유의하게 큰 치료효과 추정치를 줬고, 절대 효과가 작을 때 해저드비는 커 보일 수 있다 (PMID 26884584). 그 연구에서 해저드비의 중앙값은 0.84였고, 제한 평균 생존시간 차이의 중앙값은 1.12개월이었다.
둘째, 지수화(exponentiation) 자체가 만드는 치우침이 있다. 회귀계수를 지수화해 오즈비·위험비·해저드비를 얻는데, 회귀 척도 위의 추정량 치우침을 줄이는 연구는 많았어도 변환된 모수의 치우침은 거의 다뤄지지 않았다는 문제 제기다. 저자들은 지수화로 인한 치우침을 줄이는 두 접근을 정리한 뒤, MEDLINE의 영어 PubMed 초록에 보고된 오즈비·위험비·해저드비에 적용했다 — 효과크기 1,495,059개가 대상이다. 결과는 지수화 치우침을 보정하면 실질적으로 다른 추정치가 나올 수 있고, 보고된 효과크기 추정치가 크게 축소될 잠재력이 있다는 것이다. 저자들의 권고는 회귀 척도 위의 치우침 감소 방법을 일상적으로 쓰라는 것, 그리고 정책·계획 설정처럼 지수화 척도에서의 치우침 결과가 더 큰 상황에서는 지수화 치우침도 제거하라는 것이다 (PMID 40269710).
이 결론으로 달리면 이 글은 자기 목적을 배반한다. 다만 특정 자리에서는 실제로 갈렸다는 것도 사실이다.
SGLT-2 억제제와 사망·심부전에 대해 무작위시험과 관찰연구를 나란히 놓은 리뷰가 그 예다. 무작위시험 7편과 관찰연구 23편을 체계적으로 모아 비교했더니, 전체 사망(p-interaction < 0.001)과 심혈관 사망(p-interaction < 0.001)의 연구 간 이질성은 연구 유형으로 설명됐고, 심부전 입원에서는 그렇지 않았다(p-interaction = 0.18). 저자들이 관찰연구 쪽 결과 부풀림의 원인일 수 있다고 든 것은 중요한 교란변수의 누락, 불멸시간 편향, 그리고 미측정 사회경제적 불평등 같은 잔여 교란이다. 결론은 2형 당뇨 환자의 치료 지침을 정할 때 관찰연구를 쓰는 데 주의가 필요하다는 것이다 (PMID 33991127).
⚠️ 여기서 읽을 것을 분명히 해 둔다. 이 리뷰의 논점은 그 약이 나쁘다는 것이 아니다 — 무작위시험 자체가 심부전 위험에 유의한 효과와 사망에 완만한 효과를 보였다고 이 리뷰가 적고 있다. 갈린 것은 관찰연구가 보고한 최대 50% 사망 감소 같은 크기이고, 저자들이 그 차이를 방법론적 원인으로 설명한 것이다.
그리고 반대 방향의 결론도 같은 문헌 안에 있다. 무작위시험 27편의 개별 환자 자료에서 해저드비의 내재된 선택 편향을 찾았지만 경험적 근거가 없었고 (PMID 37410301), 시뮬레이션에서 영값 쪽 치우침은 감수성이 매우 강할 때에만 중요해졌다 (PMID 40608267). 그리고 면역관련 유해사건 메타분석에서는 랜드마크 보정 후에도 연관이 유의하게 남았다 (PMID 33225800).
그러니까 남는 것은 "관찰연구를 믿지 마라"가 아니라 "어느 편향이 이 설계에서 어느 방향으로 작동할 수 있는지를 이름 붙여 보라"다. 이름 붙일 수 있는 것들은 이 글이 하나씩 세워 놓았다.
이 글이 "그러니 제한 평균 생존시간을 쓰면 된다"로 끝나면 그것도 정확하지 않다. 문헌 안에 아직 정리되지 않은 것이 여럿 있다.
비-비례위험에 적합한 통계 방법과 소프트웨어를 찾기 위한 체계적 문헌검색이 있었다. 초록 907편을 확인해 211편을 포함했는데 대부분 방법론 논문이었고 리뷰와 응용은 상대적으로 적었다. 포함된 논문들은 효과 측도, 효과 추정과 회귀 접근, 가설검정, 표본수 계산 접근을 다뤘고 대체로 특정 비-비례위험 상황에 맞춰져 있었다. 저자들은 통일된 표기로 이용 가능한 방법을 개관하고 몇 가지 지침을 끌어내는데, 논문의 출발점에 적힌 진단이 이 절의 요지다 — 다양한 모수·비모수 방법이 제안돼 왔지만 최선의 접근에 대한 합의가 없다 (PMID 38592333).
시뮬레이션 비교도 그 결론에 가깝다. 비-비례위험의 여러 양상에서 로그순위검정·가중 로그순위검정·제한 평균 생존시간 기반 검정을 비교한 연구는, 비-비례위험 아래에서 해저드비와 가중 해저드비는 간명한 임상적 해석이 없는 반면 제한 평균 생존시간의 비는 비례위험 가정과 무관하게 해석될 수 있다고 정리한다. 검정력 면에서는 제한 평균 생존시간이 로그순위검정과 비슷한 수행을 보였다 (PMID 35707213).
복합 종점으로 가면 더 갈린다. 세 성분을 가진 복합 시간-사건 종점에 대해 여러 검정(일반화 쌍대비교, 유리한 제한 평균시간, 오브라이언·웨이-라친, 로그순위, 최대조합, 누적사건수 곡선 아래 면적 기반 검정)의 검정력과 크기를 시뮬레이션으로 비교한 연구의 결론은 어느 하나도 일률적으로 가장 검정력이 높지 않았다는 것이다. 일반화 쌍대비교와 유리한 제한 평균시간 검정은 치료효과가 덜 중요한 사건에서 더 크거나 가장 중요한 사건에 지연효과가 있을 때 검정력이 낮았다. 전체 치료효과가 유익할 때는 유리한 제한 평균시간과 웨이-라친 검정이 비교적 견고한 검정력을 보였으나, 전자는 작은 표본에서 1종 오류가 다소 높았다 (PMID 41789895).
이것이 이 지표의 가장 큰 실무적 난점이다. 제한 평균 생존시간을 1차 종점으로 하는 시험 설계를 다룬 실무 논문이 정면으로 그렇게 적는다. 등록 기간과 추적 기간은 이 검정의 검정력에 거의 영향을 주지 않는데, 절단시점의 선택은 검정력에 큰 영향을 준다. 저자들의 결론 문장이 이것이다 — 이 종점의 가장 큰 난제는 절단시점의 선택이다. 권고는 그 질환과 그 시험의 임상적 맥락에 비추어 임상적으로 관련 있는 시점을 고르라는 것이다 (PMID 32063031).
그리고 §"흔한 오해" ③에서 본 대로, 두 곡선의 길이가 다르면 τ를 짧은 쪽에 맞춰야 한다는 통계적 제약이 있고, 그것을 넘어서려는 민감도분석은 저자들 스스로 보완적 결과에 그친다고 적는다 (PMID 36596962). 시간에 따라 변하는 공변량 효과를 제한 평균 생존시간 회귀로 표현하는 방법도 최근에야 제안되고 있다 — 그 전까지는 기존 방법 중 어느 것도 공변량 효과를 시간의 함수로 표현할 수 없었다는 것이 그 논문의 출발점이다 (PMID 33616953).
이쪽 균형도 적어 둔다. 비열등성 시험에서 제한 평균 생존시간 방법이 비례위험 방법보다 훨씬 작은 표본수로 충분하다는 비상한 주장(extraordinary claims)이 제기돼 왔고 — 참 생존분포가 비례위험을 만족할 때조차 — 그것을 시뮬레이션과 점근 검정력 계산으로 검증한 논문이 있다. 결과는 이렇다. 사건률이 낮고, 목표 비열등성 한계가 매우 크고, τ 이후 추적이 제한된 상황에서는 제한 평균 생존시간 방법이 비례위험 방법보다 검정력이 높았다. 우월성 검정에서는 비례위험 방법이 더 높았다. 그리고 저자들은 이것이 소표본 현상이 아니라 낮은 사건률과 큰 비열등성 한계를 필요로 한다고 적으면서, 그런 상황에서 더 큰 문제는 적절한 비열등성 한계를 정하는 일이며 그 점에서 제한 평균 생존시간 방법이 부족하다고 결론짓는다 (PMID 33626896).
의사소통 효과도 아직 확정적이지 않다. 65세 이상 고혈압 성인 200명을 제한 평균 생존시간 기반 요약과 통상적(절대·상대 위험 감소) 요약에 무작위배정해 의사결정갈등척도를 비교한 온라인 조사에서, 평균 점수는 25.2(SD 15.0) 대 25.6(SD 14.1)로 차이가 없었다(p = 0.84). 개념증명 근거로서 제한 평균 생존시간 기반 접근을 절대·상대 위험 감소와 함께 쓸 수 있다는 것이 저자들의 결론이다 (PMID 33901300). 후속 혼합방법 연구에서는 노인주거시설 거주 고혈압 환자 102명을 대상으로 했는데, 총 의사결정갈등 점수 평균은 통상 요약군 22.0(SD 14.3), 제한 평균 생존시간군 16.7(SD 14.1)로 유의수준에 이르지 못했지만(p = 0.06), 25점 미만인 참여자 비율은 제한 평균 생존시간군이 높았다(69.4% 대 49.1%, p = 0.04). 질적 인터뷰에서는 어느 요약 방식을 선호하는지가 수량 정보를 이해하는 능력, 시각자료의 명료성, 원하는 정보의 포함 여부에 달려 있었다. 저자들은 개인별 선호 편차가 커서 두 정보를 함께 제시하는 것이 유용할 수 있다고 맺는다 (PMID 36318788).
비용효과분석처럼 평균 생존시간이 필요한 곳에서는 관찰된 곡선 너머를 외삽해야 하는데, 여기서 모형 선택이 결과를 크게 좌우한다. 독일 유방암 연구 686명 자료로 표준 모수 생존모형 7종을 적합해 30년 제한 평균 생존시간을 계산한 튜토리얼에서, 추정치가 7.5년에서 14.3년까지 벌어졌다. 일반 인구 사망률을 초과해저드(excess hazard) 방법으로 넣으면 모형 간 불확실성이 크게 줄었는데, 완치(cure) 모수를 넣지 않은 초과해저드 모형은 그 효과가 작았다 (PMID 37448102). 인구 사망률 투영을 빌려 와 외삽을 안정화하려는 접근도 제안돼 있다 (PMID 41379034).
한 걸음 더 나가면, 한 시험의 결과를 다른 인구로 옮기는 문제가 있다. 전이성 대장암 3상 시험의 표준치료군 결과를 65세 이상 메디케어 수급자 1,942명 인구로 전이 가능한지 진단한 연구에서, 미보정 비교로는 시험 참여자의 사망이 목표 인구보다 낮았고(시험 대 목표 해저드비 0.72, 95% CI 0.58–0.89), 표집 역오즈 가중을 적용하자 그 차이가 감쇠했다(가중 해저드비 0.96, 95% CI 0.73–1.26). 그런데 미보정이든 가중이든 해저드가 비례해 보이지 않았다. 추적 6개월 시점에서는 가중된 시험 인구의 사망이 목표 인구보다 낮았지만(가중 위험차 −0.07, 95% CI −0.13 to −0.01) 12개월 시점에서는 그렇지 않았다(0.00, 95% CI −0.09 to 0.09). 저자들의 결론은 이 시험에서 메디케어 인구로의 직접 전이가 타당하지 않다는 것, 다만 제안된 표집 모형이 더 장기 사망에 대한 치료효과의 전이는 허용할 수 있다는 것이다 (PMID 30252687).
최근 개관 하나가 이 상태를 그대로 적는다. 경쟁위험이 있을 때의 인과 추정목표 정의에 관한 최근 발전으로 경쟁 사건을 제거하지 않은 위험, 순위험(net risk), 수정된 처치 아래의 누적발생률을 나란히 정리하고, 분리가능 효과(separable effects)를 포함한 여러 추정목표를 시뮬레이션으로 실증 비교한다. 저자들이 이 개관을 쓴 이유는 인과추론이 목적이라면 해저드비 추정에만 머무는 관행을 넘어서야 한다는 것이고, 해저드는 반사실적 위험을 추정하기 위한 구성 요소로 쓰라는 것이다 (PMID 42091486).
이 글이 인용한 조사들이 반복해서 가리키는 자리다. 비례위험 위반이 확인된 시험의 29.4%만 사전 계획을 뒀고 (PMID 39133081), 콕스 추론을 보고한 시험의 11%만 가정 검정 결과를 실었고 (PMID 31096924), 스포츠과학·의학 조사에서는 90% 넘는 연구가 위험집합 크기를 안 실었고 (PMID 41368207), 대리 종점 시험의 중도절단 사유는 체계적으로 공유되지 않는다 (PMID 41274169). 규제 판단 기준 자체가 비례위험을 전제하고 있어 비-비례위험 아래에서 방법론적으로 부정확해지는 사례도 문서화돼 있다 (PMID 39478443).
이 글이 남기려는 것은 읽기 규칙 셋이다.
첫째, 해저드비를 만나면 "얼마나 많이"가 아니라 "얼마나 빨리"로 옮긴다. 30%는 사람 수의 30%가 아니라 발생 속도의 30%이고, 그것도 추적 기간 전체에 걸쳐 평균된 값이다 (PMID 29239842, PMID 28314839). 사람 수로 알고 싶으면 곡선의 절대 높이를 보거나, 시간으로 알고 싶으면 제한 평균 생존시간을 본다 (PMID 40576931, PMID 32072769).
둘째, 숫자 하나를 보기 전에 곡선과 그 아래 숫자를 본다. 두 곡선이 어디서 갈라졌는지, 갈라진 뒤 유지되는지, 그 시점에 몇 사람이 남아 있었는지. 비례위험이 깨져 있으면 해저드비 하나는 두 시기를 눌러 담은 값이고 (PMID 39127062, PMID 26518884), 그때 해저드비는 잘 정의되지도 않는다 (PMID 26969674).
셋째, "누가 언제부터 세어졌는가"를 묻는다. 관찰연구에서 치료군에 들어가는 조건이 시점 0 이후에 정해졌다면 불멸시간이 생기고 (PMID 16954361, PMID 31155675), 중도절단이 결과와 연관돼 있으면 곡선 자체가 치우치며 (PMID 41274169, PMID 38382151), 사건이 여러 종류면 카플란-마이어는 잘못된 답을 준다 (PMID 18269491, PMID 17255278).
이 규칙들이 "생존분석은 못 믿는다"로 읽히면 이 글은 실패한 것이다. 이 문헌은 진단에서 멈추지 않았다 — 위반의 빈도를 세고, 편향의 크기를 재고, 표적시험 모사와 시간의존 모형으로 시점 0을 맞추고, 제한 평균 생존시간과 누적발생률로 해석 가능한 요약을 만들고, 그 대안들의 검정력과 한계까지 같은 문헌 안에서 재고 있다 (PMID 38592333, PMID 33626896, PMID 41789895).
읽는 사람이 할 수 있는 일은 하나다. 논문이 그 해저드비를 만들 때 무엇을 가정했는지를 말해 주는가를 확인하는 것. 말해 주지 않는다면, 그 0.70이 무엇의 0.70인지는 아직 알 수 없다.