Paperis 아티클
서열에서 구조를 읽는 50년 난제가 풀리자, 사람들은 그 반대 방향도 곧 열릴 거라 기대했다. 원하는 기능을 정하고 그런 단백질을 그려서 만드는 일. 그러나 예측이 풀린 뒤에도 설계의 실험 성공률은 낮았고, 판을 바꾼 것은 예측기 자체가 아니라 형태를 그리는 모형과 서열을 찾는 모형, 그리고 되묻는 모형으로 문제를 쪼갠 분업이었다. 그 되묻기가 지금 가장 껄끄러운 질문을 남긴다 — 설계의 성공을 무엇으로 판정하는가.
이 글은 AI가 연구 논문을 바탕으로 작성한 교육·정보 제공용 콘텐츠이며, 전문가의 조언을 대체하지 않습니다. 오류를 발견하셨나요? 알려주세요
© 2026 네오쿤스(Paperis) · 링크 공유는 환영합니다. 전문 전재·재배포는 사전 허가가 필요합니다.
단백질은 아미노산이 한 줄로 이어진 사슬이다. 그 사슬이 저절로 접혀 특정한 3차원 모양이 되고, 그 모양이 곧 기능이 된다. 효소가 반응을 촉매하는 것도, 항체가 병원체를 붙잡는 것도, 이온 통로가 특정 이온만 통과시키는 것도 전부 모양의 일이다. 반세기 동안 생물학의 가장 유명한 난제는 "서열을 주면 그 모양을 맞힐 수 있는가"였다. 그리고 2020년, 그 문제는 사실상 답을 얻었다. 제14차 단백질 구조예측 대회(CASP14)에서 AlphaFold2가 92개 평가 도메인 중 87개에 대해 GDT(전역 거리 검사) 중앙값 92.4라는 점수를 냈고, 대회 주최자 존 몰트는 50년 넘게 학계를 괴롭혀 온 이 문제가 단일 사슬에 한해 "풀렸다"고 선언했다 (PMID 41047692). 지금 그 데이터베이스에는 약 2억 1,400만 개의 구조가 올라와 있다 (PMID 41047692, PMID 37933859).
그러자 자연스럽게 다음 질문이 따라왔다. 읽을 수 있다면, 쓸 수도 있는가. 즉 서열에서 구조를 알아내는 방향이 뚫렸으니, 그 반대 방향 — 원하는 기능을 먼저 정하고, 그 기능을 수행할 모양을 그리고, 그 모양으로 접히는 서열을 찾아내는 일 — 도 곧 따라오는 것 아닌가. 이것이 드 노보(de novo) 단백질 설계, 즉 자연에 존재하지 않는 단백질을 처음부터 그려서 만드는 분야다.
답은 "그렇다"이면서 동시에 "그렇게 간단하지 않았다"이다. 예측이 풀린 직후에도 설계의 실험 성공률은 낮았고, 무엇이 그것을 바꿨는지, 그리고 지금 무엇이 여전히 안 되는지는 이 분야에서 가장 활발한 논쟁거리다. 특히 껄끄러운 질문이 하나 있다. 설계가 성공했다는 판정을, 우리는 무엇으로 내리는가. 만약 설계물을 예측기로 채점한다면, 설계와 채점이 같은 편향을 공유하게 되는 것 아닌가. 이 글은 그 논쟁을 처음 보는 사람의 눈높이에서 따라간다. 미리 밝혀 두자면, 이 글에서 다루는 상당 부분은 결론이 아니라 진행 중인 전선이다.
설계라는 작업의 논리는 예측의 정확한 역방향이다. 단백질에서 정보는 서열 → 구조 → 기능 순으로 흐르는데, 설계는 이 흐름을 뒤집어 원하는 기능을 지정하고, 그 기능을 수행할 구조를 설계하고, 그 구조로 접히는 서열을 찾는다. 이 "역방향 중심 도그마"가 거의 모든 드 노보 설계 시도의 뼈대였다 (PMID 38361073).
통념은 여기서 한 걸음 더 나아갔다. 접힘의 규칙을 그토록 정확하게 학습한 신경망이 있다면, 그 규칙을 거꾸로 돌려 새 단백질을 뽑아내는 것도 시간문제라는 기대였다. 그러나 두 가지가 이 기대를 붙잡았다.
첫째, 예측 모델은 검증된 사실이 아니다. 예측 구조는 실험으로 확인되지 않은 모델이며 정답(ground truth)으로 취급할 수 없다. 단백질의 동역학, 여러 사슬로 이루어진 복합체, 기능 해석, 모델 품질 평가 — 이 영역들은 여전히 과제로 남아 있다 (). 예측이 잘 맞는다는 것과, 예측기가 세상에 없던 단백질에 대해서도 옳은 판단을 한다는 것은 다른 이야기다.
둘째, 실제로 만들어진 단백질은 대부분 신경망이 아니라 물리에서 나왔다. ProteinMPNN 논문의 첫 문장이 이 사정을 정확히 요약한다. 딥러닝이 구조 예측을 혁명적으로 바꿨음에도, 실험적으로 특성화된 드 노보 설계물의 거의 전부는 Rosetta 같은 물리 기반 방법으로 만들어졌다 (PMID 36108050). 그리고 그 물리 기반 설계의 성공률은 낮았다. 표적 구조 정보만으로 고친화도 결합 단백질을 설계하는 일은 이미 가능해졌지만 "전체 설계 성공률이 낮아 개선의 여지가 상당하다"는 것이 2023년의 자기 진단이었다 (PMID 37149653).
이 시기의 절정을 보여 주는 사례가 2020년의 SARS-CoV-2 미니바인더다. 연구진은 ACE2 수용체의 나선을 본떠 만든 골격과, 스파이크 수용체결합영역(RBD)에 도킹해 새 결합 방식을 찾은 골격 두 갈래로 설계했고, 그중 10개가 RBD에 결합했다. 친화도는 100피코몰~10나노몰, 세포 감염 차단의 반수억제농도(IC50)는 24피코몰~35나노몰이었다. 가장 강력한 것은 56잔기와 64잔기짜리 작은 단백질이었고, 극저온전자현미경(cryo-EM) 구조는 계산 모델과 거의 같았다 (PMID 32907861). 훌륭한 성과다. 다만 이 성과는 대규모 계산 골격 생성과 실험 스크리닝, 그리고 구조생물학자의 손질을 전제로 했다. 되긴 되지만, 아무나 아무 표적에나 할 수 있는 일은 아니었다.
전환은 예상 밖의 자리에서 시작됐다. 예측기를 설계기로 개조하지 않고, 그대로 뒤집어 쓴 것이다.
2021년의 이른바 환각(hallucination) 접근은 이렇게 작동한다. 완전히 무작위인 아미노산 서열을 만들어 trRosetta 구조 예측망에 넣는다. 당연히 예측 결과는 아무 특징도 없는 흐릿한 거리 지도다. 그다음이 핵심이다. 연구진은 서열 공간에서 몬테카를로 탐색을 돌리며, 예측된 잔기 간 거리 분포가 "모든 단백질의 평균"에서 얼마나 뚜렷하게 벗어나는지(쿨백-라이블러 발산)를 최대화했다. 쉽게 말해 "네가 보기에 가장 단백질다운 서열을 내놓아라"라고 신경망을 몰아붙인 것이다. 서로 다른 무작위 출발점에서 시작하자 다양한 서열과 구조가 쏟아졌다.
그리고 여기서 이 분야 초창기 성공률의 정직한 얼굴이 드러난다. 연구진은 신경망이 환각해 낸 서열 129개의 합성 유전자를 만들어 대장균에서 발현·정제했다. 이 중 27개가 단분산(monodisperse) 상태를 보였고 원편광 이색성 스펙트럼이 환각된 구조와 일치했다. 그중 3개는 X선 결정학 2개와 NMR 1개로 3차원 구조를 풀었고, 환각 모델과 잘 맞았다 (PMID 34853475). 129개를 만들어 27개. 이것이 출발점이었다.
환각은 곧 조건을 다는 쪽으로 발전했다. 제약 환각(constrained hallucination)은 예측 구조가 원하는 기능 부위를 포함하도록 서열을 최적화하고, 인페인팅(inpainting)은 기능 부위에서 출발해 나머지 서열과 구조를 한 번의 순전파로 채워 넣는다. 두 방법으로 면역원 후보, 수용체 트랩, 금속단백질, 효소, 결합 단백질이 설계됐다 (PMID 35862514). 대칭 조립체에도 적용됐다. 프로토머 개수와 길이만 지정하자 대칭 호모올리고머가 쏟아졌고, 7개 설계물의 결정 구조는 계산 모델과 중앙값 RMSD 0.6옹스트롬으로 거의 겹쳤다. 최대 1,550잔기, C33 대칭의 10나노미터짜리 거대 고리 3개는 cryo-EM으로 확인됐으며, 기존에 풀린 어떤 구조와도 상당히 달랐다 (PMID 36108048). 항체 쪽에서도 구조를 조건으로 CDR 라이브러리를 환각하는 접근이 나왔다 (PMID 36341416).
환각이 기능까지 닿은 상징적 사례가 인공 루시퍼라제다. 가족 전체 환각(family-wide hallucination)으로 다양한 주머니 모양을 가진 이상화된 구조를 대량 생성한 뒤, 합성 기질 디페닐테라진과 2-디옥시코엘렌테라진의 산화 화학발광을 촉매하도록 활성 부위를 설계했다. 가장 활성이 좋은 것은 13.9킬로달톤의 작은 효소로, 녹는점이 95°C를 넘고 디페닐테라진에 대한 촉매 효율(kcat/Km)이 10⁶ M⁻¹s⁻¹ — 천연 루시퍼라제와 비슷한 수준 — 이면서 기질 특이성은 훨씬 높았다 (PMID 36813896).
환각은 강력했지만 느리고 통제가 어려웠다. 진짜 도약은 하나의 어려운 문제를 두 개의 쉬운 문제로 쪼갠 것에서 왔다.
첫 번째 조각: 형태를 그린다. 확산 모형(diffusion model)의 발상은 단순하다. 멀쩡한 대상에 잡음을 조금씩 섞어 완전한 잡음으로 만드는 과정을 학습시킨 뒤, 그 과정을 거꾸로 돌리게 하는 것이다. 그러면 순수한 잡음에서 출발해 한 단계씩 잡음을 걷어 내며 새로운 대상을 만들어 낼 수 있다. 이미지 생성 모형이 이렇게 작동한다. 2023년의 RFdiffusion은 RoseTTAFold 구조 예측망을 바로 이 "구조에 섞인 잡음을 걷어 내는" 과제로 미세조정해, 단백질 백본(주사슬)의 생성 모형으로 바꿨다. 확산 모형은 이미 이미지 생성에서 성공했지만 단백질에서는 성과가 제한적이었다 — 백본 기하와 서열-구조 관계가 너무 복잡했기 때문이다. RFdiffusion은 무조건 생성, 위상 제약 단량체 설계, 결합 단백질 설계, 대칭 올리고머 설계, 효소 활성 부위 스캐폴딩을 모두 한 틀에서 해냈다. 연구진은 수백 개의 대칭 조립체·금속 결합 단백질·결합 단백질을 실험적으로 특성화했고, 인플루엔자 헤마글루티닌에 결합하는 설계물의 cryo-EM 구조는 설계 모델과 거의 동일했다 (PMID 37433327).
두 번째 조각: 그 형태로 접히는 서열을 찾는다. 형태만 있어서는 아무 소용이 없다. 그 형태를 실제로 만들어 낼 아미노산 서열이 필요하다. 이 "역접힘(inverse folding)" 문제를 맡은 것이 ProteinMPNN이다. 천연 백본 위에서 원래 서열을 얼마나 복원하는지 재 보면 ProteinMPNN이 52.4%로, Rosetta의 32.9%를 크게 앞섰다. 더 인상적인 것은 이 도구가 한 일이다. 연구진은 X선, cryo-EM, 기능 실험으로 Rosetta나 AlphaFold로 만들었다가 실패했던 설계물들을 되살렸다 — 단량체, 고리형 호모올리고머, 사면체 나노입자, 표적 결합 단백질 전부에서 (PMID 36108050). 실패의 상당 부분은 형태가 틀려서가 아니라 서열이 그 형태를 지탱하지 못해서였다는 뜻이다.
세 번째 조각: 되묻는다. 여기가 이 분야에서 가장 과소평가된 대목이자, 뒤에 나올 논쟁의 씨앗이다. 백본을 만들고 서열을 얹은 뒤, 연구자들은 그 서열을 구조 예측기에 다시 넣어 "정말 이 모양으로 접힐까"를 되묻는다. AlphaFold2나 RoseTTAFold로 (1) 설계 서열이 설계된 단량체 구조를 취할 확률과 (2) 그 구조가 의도대로 표적에 결합할 확률을 평가해 걸러 내자, 결합 단백질 설계에서 성공률이 거의 10배 올라갔다 (PMID 37149653). 만드는 능력이 아니라 고르는 능력이 성공률을 끌어올린 것이다.
이 세 조각의 조립이 오늘날 표준 파이프라인이다. RFdiffusion 또는 BindCraft로 형태를 만들고, ProteinMPNN 계열로 서열을 얹고, AlphaFold2나 Boltz 계열로 검증한다 (PMID 41562285). 그리고 이 표준화 자체가 분야를 바꿨다. 오픈소스로 풀린 RFdiffusion과 ProteinMPNN이 구조 예측 도구와 결합하면서, 생화학자와 분자생물학자가 폭넓게 응용을 탐색할 수 있게 됐다 (PMID 42056544).
방법론은 이후에도 계속 밀고 나갔다. RFdiffusion2는 촉매 잔기의 서열 위치와 백본 좌표를 미리 지정해야 했던 제약을 없애고 작용기 기하 구조만으로 효소를 설계한다. 다양한 활성 부위 41개로 이루어진 벤치마크에서 이전 방법이 16개를 처리한 데 비해 RFdiffusion2는 41개 전부의 스캐폴드를 만들어 냈다 (PMID 41339749). RFdiffusion3은 리간드·핵산 등 비단백질 원자 맥락에서 단백질을 생성하며, 인 실리코 벤치마크에서 이전 접근보다 10분의 1의 계산 비용으로 더 나은 성능을 냈다고 보고한다 (PMID 41000976 — bioRxiv 프리프린트, 모델 개발 그룹의 자체 보고).
논쟁을 다루기 전에, 실제로 실험대에서 확인된 것들을 짚어야 공정하다. 아래 목록에서 인용하는 값들은 예측 점수가 아니라 결정 구조·cryo-EM·패치클램프·촉매 상수처럼 모델과 무관한 측정에서 나온 것들이다. 그 구분이 뒤에 나올 논쟁의 핵심이 된다.
효소. 세린 하이드롤라제 — 촉매 삼인조와 옥시음이온 구멍을 가진 다단계 반응 효소 — 를 최소한의 활성 부위 기술만으로 설계했고, 촉매 효율이 최대 2.2×10⁵ M⁻¹s⁻¹, 결정 구조는 설계 모델과 Cα RMSD 1옹스트롬 미만으로 일치했다. 천연 세린 하이드롤라제와는 다른 다섯 가지 접힘에서 새 촉매가 나왔다 (PMID 39946508). 아연 금속가수분해효소는 양자화학으로 뽑은 활성 부위 기하에서 출발해, 실험한 첫 96개 중 최고가 kcat/Km 16,000 M⁻¹s⁻¹를 냈고, 두 번째 96개에서 3개가 추가로 나와 최대 53,000 M⁻¹s⁻¹, kcat 최대 1.5 s⁻¹에 이르렀다 (PMID 41339547).
결합 단백질과 항체. RFdiffusion을 미세조정해 효모 표면발현 스크리닝과 결합하자, 사용자가 지정한 에피토프에 결합하는 항체 가변 중쇄(VHH)와 단일사슬 가변절편(scFv)을 완전히 계산으로 설계할 수 있었다. cryo-EM은 인플루엔자 헤마글루티닌과 클로스트리디오이데스 디피실 독소 B를 표적한 설계물의 결합 자세를 확인했고, 고해상도 구조는 여섯 개 CDR 루프 전부의 형태가 설계대로임을 보여 줬다. 다만 초기 계산 설계물의 친화도는 수십~수백 나노몰의 Kd로 대단치 않았고, 한 자릿수 나노몰까지 끌어올리려면 OrthoRep을 이용한 친화도 성숙이 필요했다 (PMID 41193805). Germinal은 항원당 43~101개만 실험해도 네 표적 모두에서 기능하는 항체를 얻었다 (PMID 42337361). 마크로사이클 쪽에서는 표적당 20개 이하만 시험해 네 단백질 모두에서 결합체를 얻었고, 한 표적(RbtA)은 예측 구조에서 출발했는데도 Kd 10나노몰 미만의 고친화도 결합체가 나왔다 (PMID 40542165).
자연에 없는 장치들. 선택성 필터 잔기의 기하만 지정해 Ca²⁺ 채널을 바닥부터 설계했고, 사량체·육량체 구성 모두에서 패치클램프로 Na⁺나 다른 2가 이온보다 Ca²⁺에 더 높은 전도도를 보였다. 필터 잔기를 돌연변이시키면 그 선택성이 사라졌다 (PMID 41125887). 전압에 반응해 열리는 음이온 채널도 설계됐는데, 15개 나선의 오량체 구조에 아르기닌 협착부를 두어 전압 센서 겸 선택성 필터로 삼았고, 표적 돌연변이로 조율해 뉴런 발화를 억제했다 (PMID 41106381). 짧은 DNA 서열을 주요 홈에서 인식하는 작은 DNA 결합 단백질도 설계돼 중간~높은 나노몰 친화도를 보였고, 대장균과 포유류 세포에서 이웃 유전자의 전사를 억제하거나 활성화했다 (PMID 40940539). 전도도 200~500피코지멘스의 막관통 나노포어 (PMID 40953261), 화학적으로 유도되는 이량체화 스위치(Kd 36나노몰) (PMID 42151133), Hsp70의 ATP가수분해 활성을 자극해 세포 내 응축체를 거의 완전히 녹여 버린 설계 단백질 (PMID 39922190)도 있다.
소재와 재구성. ProteinMPNN으로 2성분 사면체 나노소재를 설계하자 Rosetta와 비슷한 성공률로 13개의 새 조립체가 실험적으로 확인됐는데, 계산량은 수 자릿수 적었고 수작업 손질도 필요 없었다. 게다가 ProteinMPNN이 설계한 계면은 훨씬 극성이 강해, 따로 정제한 성분들이 시험관에서 잘 조립됐다 (PMID 38502697). 최근에는 막단백질의 소수성 표면을 드 노보 단백질로 감싸 세제 없이 수용성·열안정성으로 만드는 접근까지 나왔고, 2.95옹스트롬 cryo-EM 구조로 그 유용성이 확인됐다 (PMID 42391386).
이런 흐름을 두고 2026년의 한 개관은 이렇게 요약한다. 성공률과 활성 면에서는 아직 개선의 여지가 있지만, 새 구조·조립체·결합 단백질을 설계한다는 오랜 난제는 "풀리기 직전"이며, 이 영역의 핵심 질문은 이제 "어떻게 설계하는가"가 아니라 "무엇을 설계하는가"다 (PMID 42056544).
지금부터가 이 이야기의 가장 중요한 부분이다. 위의 성적표는 진짜다. 그러나 그 성적표를 읽는 방식에는 심각한 함정이 있다.
설계 파이프라인의 마지막 단계는 예측기로 되묻는 것이다. 그렇다면 그 되묻기는 얼마나 믿을 만한가.
이 질문을 정면으로 실험한 연구가 있다. 연구진은 2012년부터 2021년까지 11개 연구에서 실험적으로 특성화된 드 노보 설계 단량체 614개로 벤치마크를 만들었다. 성공은 명확하게 정의됐다 — 발현되고, 가용성이며, 단량체이고, 올바른 2차 구조로 접히는 것(모두 RFdiffusion 이전 시기의 설계이고, 평가 대상은 결합체가 아니라 단량체다). 그리고 AlphaFold, ProteinMPNN, ESMFold가 성공과 실패를 얼마나 잘 구분하는지 쟀다.
결과는 이렇다. 모든 예측 모델이 "중간 정도(moderate)"의 판별력만 보였다. 더 아픈 대목은 그다음이다. 실패한 설계물 다수가 성공한 설계물보다 더 좋은 신뢰도 지표를 가졌고, 신뢰도 지표는 단백질 위상(topology)에 따라 달라졌다. 개별 지표 중에서는 ESMFold의 평균 pLDDT가 가장 나았지만, 모든 지표를 합친 로지스틱 회귀 모형도 그보다 미미하게 나을 뿐이었다. 결론은 절제돼 있지만 분명하다 — 이 모델들은 실험 전 1차 필터로는 쓸 만하지만, 과제 특화 학습 없이는 실험적 성공을 정확히 예측하는 능력이 제한적이다 (PMID 41556605).
이 문제를 가장 생생하게 보여 주는 사례가 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질을 표적한 미니단백질 연구다. RFdiffusion으로 538개 후보를 설계했고, 그중 19개를 골라 대장균에서 생산했다. 전부 가용성이었고 8~10 mg/L로 정제됐으며, 원편광 이색성으로 제대로 접히고 열변성 후 재접힘도 확인됐다. 9개는 녹는점이 75°C를 넘었다. 여기까지는 훌륭하다. 그런데 19개 중 13개가 예상치 못하게 올리고머를 형성했고, 결합이 확인된 것은 3개뿐이었다 — 친화도는 각각 115나노몰, 4.8마이크로몰, 7.32마이크로몰. 그중 한 결합체의 1.8옹스트롬 결정 구조는 설계와 정확히 일치했다. 그러니까 구조는 맞았는데 기능이 안 나온 것이다. 그리고 결정적인 한 줄. AlphaFold3의 ipTM 같은 예측 지표와 계산 시뮬레이션은 실험 데이터와 맞지 않았다 (PMID 41665261).
이것은 개별 논문의 불운이 아니다. 20년치 문헌을 계량서지학적으로 훑은 2026년의 한 연구는, 분석 결과가 아니라 맺음말에서, 이 분야의 가장 많이 인용된 문헌들이 대체로 말하지 않은 한계를 이렇게 진단한다. 안정적이고 결정화 가능한 구조로 학습된 모델은 훈련 분포 밖으로 일반화하는 데 어려움을 겪고, 정적 예측은 알로스테리와 촉매를 지배하는 구조 동역학에 눈이 멀어 있으며, 인 실리코 신뢰도 점수는 습식 실험 결과의 예측자로 반복해서 부실했다 (PMID 42470596). 다만 이 진단은 계량서지 분석이 측정한 값이 아니라 저자들의 종합 판단이다 — 뒤이어 볼 실측 연구들이 그 판단을 실제로 시험한다.
한 가지 오해는 피하자. 이 순환이 곧 "설계 성과가 가짜"라는 뜻은 아니다. 위 성적표의 성과들은 결정 구조와 cryo-EM, 패치클램프, 촉매 활성 측정 같은 모델과 무관한 실험으로 확인된 것들이다. 문제는 다른 데 있다. 실험 전에 무엇을 만들지 고르는 단계가 예측기에 의존하는 한, 우리는 예측기가 좋아하는 종류의 설계에 체계적으로 끌리게 된다. 위상에 따라 지표가 달라진다는 관찰이 정확히 그 위험을 가리킨다. 다만 여기서 확인된 것은 "생성기와 채점기가 같은 편향을 공유한다"는 증명이 아니다. 관찰된 것은 신뢰도 점수의 판별력이 중간 수준이고 단백질 위상에 따라 흔들린다는 사실이며, 미니단백질 사례에서 저자들의 진단은 더 구체적이다 — RFdiffusion은 구조적 완결성과 안정성은 신뢰할 만하게 예측했고, 놓친 축은 올리고머화였다 (PMID 41665261). 이 문제를 인식한 쪽에서는 여러 직교적 계산 기법으로 교차검증해 실험 전에 결함을 잡아내자고 제안한다 (PMID 36275629).
예측기 되묻기가 쓸모없다는 뜻도 아니다. 집단 수준에서 후보를 솎아 내는 데는 분명히 효과가 있었다 (PMID 37149653). 부실한 것은 개별 설계의 성패를 순위 매기는 정확도다.
"AI가 단백질을 만든다"는 서사는 만드는 쪽에 초점을 맞춘다. 그러나 실제 작업의 무게중심은 다른 데 있다.
고성능 설계 파이프라인을 만든 연구진의 문제 인식이 솔직하다. 결합 단백질 생성은 인 실리코 성공률이 낮아 실험에 넘길 만큼의 후보를 얻으려면 수천 개의 설계와 수백 GPU 시간이 드는 경우가 많다 (PMID 41562285). 도구 지형도 파편화돼 있어 설치와 배포가 어렵고, 확장 가능한 종단간 파이프라인으로 엮으려면 상당한 계산 전문성이 필요하다는 지적도 나온다 (PMID 42321544). 앞의 미니단백질 사례를 다시 보자 — 538개를 설계해 19개를 만들고 3개가 결합했다. 계산은 538개를 뽑았지만, 판정은 실험대에서 났다.
AI 예측이 실험을 대체할 수 있다는 기대에 대한 더 광범위한 검증도 있다. 효모와 사람의 단백질-단백질 상호작용(인터랙톰)을 AI로 예측한 것과 실험으로 매핑한 것을 체계적으로 비교한 연구는 이렇게 결론짓는다. 고신뢰도 예측의 품질은 확립된 실험 방법과 대등하다. 그러나 프로테옴 전체를 훑는 스크리닝에서는, 시험된 AI 접근법들이 완전히 새로운 상호작용을 발굴하는 데서 실험 기반 참조 맵에 못 미쳤다 — 이 연구가 만든 효모 인터랙톰 맵은 AI 대응물보다 40배 이상 많은 새 상호작용을 찾아냈다. 흥미롭게도 AlphaFold는 가상 스크리닝이 놓친 실험 발굴 상호작용들에 대해서는 상당수의 구조 모델을 제공했다. 저자들의 판단은 이렇다 — 현 단계에서 AI 예측의 주된 기여는 실험으로 발굴된 상호작용에 4차 구조 모델을 붙여 주는 것이다 (PMID 41935050).
설계 분야의 숫자를 읽을 때 가장 흔한 오독은 성공률의 분모가 논문마다 다르다는 사실을 놓치는 것이다.
같은 "성공"이라는 단어가 이렇게 다른 것들을 가리킨다. 초기 환각 연구의 27/129는 발현·정제 후 단분산이고 CD 스펙트럼이 모델과 맞는 비율이다 (PMID 34853475). 미니단백질 연구의 3/19는 골라서 생산한 것 중 결합이 확인된 비율이며, 원래 설계는 538개였다 (PMID 41665261). Germinal의 "43~101개 실험"은 실험에 넘긴 설계 수이지 성공률이 아니다 (PMID 42337361). RFdiffusion2의 41/41은 인 실리코 스캐폴딩 벤치마크 통과율이고, 실험 확인은 세 가지 촉매 메커니즘 각각에 대해 96개 미만의 서열을 테스트해 활성 후보를 찾은 것이다 (PMID 41339749).
전체 수준을 가늠할 만한 값도 있긴 하다. 2023년의 한 개관은 당시 최신 설계 프로토콜의 실험 성공률이 20%에 근접한다고 요약했다 (arXiv:2310.09685, 프리프린트). 확산 모형 개관은 RFdiffusion이 25가지 설계 과제에서 전통적 방법과 RFjoint·환각 같은 다른 AI 접근을 크게 앞서는 성공률을 보였다고 정리한다 (arXiv:2504.16479, 프리프린트).
그런데 여기서 근거의 종류를 정직하게 구분해야 한다. 최근 가장 눈에 띄는 성공률 수치들 — 표적당 30~100개만 시험해 마크로사이클 펩타이드 적중률 90% 초과 (arXiv:2507.19375, 프리프린트), 두 치료 표적에서 적중률 70~80%와 피코몰 수준 친화도 (arXiv:2512.24192, 프리프린트), 기존 최선 방법 대비 3~300배 나은 결합 친화도 (arXiv:2409.08022, 프리프린트) — 은 상당 부분 모델 개발 주체가 직접 낸 기술 보고서이며, 동료심사를 거치지 않은 프리프린트다. 각각의 적중률은 서로 다른 표적 집합, 서로 다른 실험 형식, 서로 다른 "적중" 정의 위에서 계산됐고, 독립적으로 재현된 값이 아니다. 예컨대 "적중률 90%"가 시험한 설계물 중 결합이 검출된 비율인지, 원하는 친화도 구간에 든 비율인지, 표적 몇 개에 대해 그랬는지에 따라 같은 숫자의 무게가 완전히 달라진다. 이 숫자들이 틀렸다는 뜻이 아니라, 동료심사를 거친 결정 구조·촉매 상수와 같은 층위의 근거로 취급해서는 안 된다는 뜻이다.
한 가지 더. 인 실리코 지표만 보고한 논문도 문헌에 섞여 있다. 예를 들어 종양 유발 단백질 간 상호작용면을 표적한 한 설계 연구는 높은 예측 신뢰도와 유리한 계면 에너지를 보고하면서도, 결론에서 "여기 보고된 설계물은 구조 모델링과 에너지 분석에서 도출된 계산 예측이며, 제안된 결합체의 기능적 활성을 판정하려면 생화학·세포 실험 검증이 필요하다"고 명시한다 (PMID 42222300). 이런 자기 제한은 모범적이지만, 요약이나 언론 보도가 이 문장을 떼어 내면 "AI가 난공불락 표적을 뚫었다"로 읽히기 쉽다.
이 분야를 다룰 때 가장 위험한 비약이 여기 있다. 설계된 결합 단백질의 성과 대부분은 전임상 단계의 특성화다.
계산으로 설계한 삼량체 미니단백질 억제제 TRI2-2는 여러 오미크론 계열 변이에 대해 광범위한 중화 활성을 보였고, 노출 후 비강 투여로 생쥐를 BQ.1.1·XBB.1.5·BA.2.86 감염에서 보호했다 (PMID 41519898). IL-23R과 IL-17을 표적한 미니바인더는 항체급의 낮은 피코몰 친화도를 보였고 극도로 안정해 경구 투여가 가능했으며, 경구 투여한 IL-23R 미니바인더가 생쥐 대장염 모델에서 임상용 항 IL-23 항체보다 나은 효능을 보이고 랫에서 양호한 약동학을 보였다 (PMID 38936360). 표현이 정확해야 한다. 이것은 동물 모델에서의 원리 증명이다. 사람에서의 효능·안전성을 말하는 데이터가 아니며, 승인된 치료제에 관한 이야기도 아니다.
다시 말해 지금까지 나온 것은 동물에서 작동한 분자이지, 사람에게 쓰이도록 검증된 약이 아니다. 사람에서의 효능과 안전성은 완전히 다른 층위의 증거를 요구하고, 그 증거는 이 글이 다루는 문헌에 없다. 이 분야를 정리한 개관도 같은 온도를 유지한다. 드 노보 결합 단백질 설계가 개발 시간과 자원을 크게 줄이고 적중률을 높였으며, 전임상 모델에서의 특성화가 치료제 개발로 가는 길을 닦고 있다는 것이다 (PMID 40897171). "닦고 있다"는 표현이 현재 위치를 정확히 짚는다.
방법론 쪽에서 남은 난제는 비교적 또렷하다. 앞서 인용한 2026년 개관은 이렇게 정리한다. 구조·조립체·결합 단백질은 풀리기 직전이고 저분자 표적 결합체·효소·다중상태 시스템에서도 상당한 진전이 있었지만, 높은 에너지 장벽을 가진 반응의 촉매 설계, 그리고 더 일반적으로 결합·구조 변화·촉매를 하나로 통합하는 스위치와 나노머신의 설계가 남은 과제다 (PMID 42056544).
동역학이라는 축도 크다. 자연의 신호전달 단백질은 모양을 바꾸는 것으로 일한다. 최근 도메인 내부 기하 사이의 동적 전환을 원자 수준으로 설계하는 접근이 나와 네 개의 구조로 설계된 형태를 검증했고, 오르토스테릭 리간드와 알로스테릭 돌연변이로 형태 지형을 조절하는 것도 보였다 (PMID 40403060). 하지만 이는 시작이며, 정적 구조에 최적화된 현재 모델들이 형태 앙상블·번역후 변형·세포 내 맥락을 기본적으로 표현하지 못한다는 지적은 여전히 유효하다 (PMID 42470596).
그렇다면 이 이야기의 결론은 무엇인가.
첫째, "예측이 풀리면 설계도 자동으로 풀린다"는 통념은 틀렸고, 동시에 절반은 맞았다. 틀린 이유는 예측기를 그대로 쓴다고 설계가 되지 않았기 때문이다. 실제로 작동한 것은 예측망을 잡음 제거 과제로 재훈련해 생성 모형으로 개조하고(RFdiffusion), 역접힘이라는 별도 문제를 따로 풀고(ProteinMPNN), 그 결과를 예측기로 다시 걸러 내는 삼단 분업이었다. 맞은 이유는, 그 세 조각 중 두 조각이 결국 구조 예측 연구의 부산물이기 때문이다. 접힘을 학습한 신경망은 실제로 거꾸로 돌릴 수 있었다.
둘째, 이 분야의 다음 병목은 더 잘 만드는 것이 아니라 더 잘 판정하는 것이다. 생성 능력은 빠르게 좋아졌다. 그러나 실험 전에 무엇을 만들지 고르는 판단은 여전히 예측기의 신뢰도 점수에 기대고 있고, 단량체 설계를 대상으로 한 회고 벤치마크에서 그 점수는 실패한 설계에 성공한 설계보다 더 좋은 값을 주기도 했다 (PMID 41556605). 실험한 19개 중 3개만 결합했고(원래 설계는 538개였다), 그 사례에서 예측 지표가 실험과 어긋났다는 보고 (PMID 41665261)는 이 격차의 크기를 알려 준다. 판정 문제가 풀리지 않는 한, 설계는 계속 습식 실험의 처리량에 묶여 있을 것이다.
셋째, 그럼에도 판이 바뀐 지점은 분명하다. 오랫동안 단백질 공학은 무작위 선택 — 대량의 변이체를 만들고 걸러 내는 방식 — 에 기대 왔는데, 지금은 의도적 계산 설계로 패러다임이 이동하고 있다 (PMID 42056544). 그리고 설계는 진화를 대체하기보다 진화의 출발점을 옮기는 쪽으로도 쓰인다. ProteinMPNN으로 보툴리눔 신경독소 프로테아제 세 종을 재설계해 안정성을 높인 뒤, 재설계본과 야생형을 나란히 놓고 파지 보조 연속 진화를 돌린 연구가 있다. 네 번의 진화 캠페인에서 재설계된 출발점이 야생형보다 일관되게 더 활성 높은 프로테아제를 내놓았고, 재설계로 얻은 돌연변이들은 야생형 배경에서는 작동하지 않았다 — 재설계가 야생형으로는 도달할 수 없던 서열 영역을 열어 준 것이다. 치료적으로 의미 있는 표적인 아탁신-2를 자르도록 진화시켰을 때, 재설계 출발점에서 진화한 프로테아제는 야생형에서 진화한 최고 변이체보다 79배 넘는 선택적 특이성에 도달했다 (PMID 42486980).
이 마지막 그림이 이 분야의 현재를 잘 요약한다. 사람이 그린 형태, 신경망이 찾은 서열, 그리고 그 위에서 다시 돌아가는 실험실 진화. 설계가 진화를 이긴 것이 아니라, 설계가 진화의 출발점을 자연이 도달한 적 없는 자리로 옮겨 놓은 것이다.
50년 난제의 답이 나온 뒤에 열린 것은 더 큰 난제였다. 다만 그 난제의 성격이 달라졌다. 어떻게 만드느냐를 묻던 시절에서, 무엇을 만들 것이며 그것이 정말 됐는지 어떻게 알 것이냐를 묻는 시절로. 첫 번째 질문에는 채점표가 있었다. CASP라는 대회가 있었고, 실험으로 이미 풀린 구조라는 정답지가 있었다. 두 번째 질문에는 그런 정답지가 없다. 자연에 없던 단백질이 의도대로 작동하는지는, 그 단백질을 실제로 만들어 보기 전에는 아무도 모른다. 그것이 이 분야가 아직 습식 실험대를 떠나지 못하는 이유이며, 예측이 풀린 뒤에도 설계가 여전히 논쟁인 이유다.