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접종 다음 날 아픈 것과 접종 때문에 아픈 것은 다르다. 그 둘을 가르는 데 쓰이는 도구가 일곱 가지쯤 되고, 각각 무엇을 볼 수 있고 무엇을 못 보는지가 정해져 있다. 위약군·수동 보고·불균형 분석·관찰 대 기대·자기대조 사례군·능동 감시·인과성 평가를 하나씩 뜯어보고, 이 도구들이 실제로 잡아낸 신호(심근염·VITT·길랑바레)와 잡았다가 놓아준 것(노시보·미디어·건강한 접종자 편향)을 나란히 놓는다.
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접종을 받고 다음 날 몸이 무겁다. 이건 백신 때문인가.
이 질문에는 한 사람의 경험만으로는 답할 수 없다. 세상에는 접종을 받지 않고도 그날 몸이 무거운 사람이 있고, 접종을 받은 날 하필 심근염이 시작되는 사람도 있다. 매일 누군가는 길랑바레증후군에 걸리고, 매일 수백만 명이 주사를 맞는다. 두 사건이 같은 날 일어나는 일은 아무것도 하지 않아도 일어난다.
그래서 이 글의 축은 "부작용이 있느냐"가 아니다. 우리가 그걸 어떻게 아느냐다.
이 질문이 실무의 질문이 되는 이유는 간단하다. 허가 전 임상시험은 대개 수천 명에서 1만 명 규모인데, 시판 후 안전성 연구가 잡으려는 것은 접종자 10만 명당 몇 건짜리 사건이다 (PMID 38282861). 즉 허가 시점에 우리가 모르는 것이 반드시 남는다. 그 남은 것을 찾는 일이 시판 후 감시이고, 그 일에 쓰는 도구가 이 글의 주제다.
규모를 감으로 잡아 두자. 미국의 백신 이상반응 보고 시스템(VAERS)은 1991년부터 2001년까지 12만 8,717건의 보고를 받았다. 같은 기간 배포된 백신은 19억 회분이 넘는다. 자주 보고되는 27개 백신 종류를 기준으로 한 보고율은 배포 10만 회분당 11.4건이었고(접종 회분이 아니라 배포 회분이 분모다), 전체 보고의 14.2%가 규제 기준상 '중대'로 분류됐다. 같은 보고서의 해석은 이렇다 — 1991~2001년의 VAERS 보고와 그에 기반한 연구들은 백신이 대체로 안전하며 중대한 이상반응은 발생하지만 드물다는 것을 보여 줬다 (PMID 12825543). 숫자와 해석을 함께 옮겨 놓는 이유는, 이 숫자들이 그 자체로는 아무 말도 하지 않기 때문이다. 무엇과 비교하느냐에 따라 정반대로 읽힌다.
이 글은 백신 목록도 아니고 권고도 아니다. 도구의 사용설명서다. 각 도구마다 세 가지를 적는다 — 무엇을 답하려고 만들어졌나, 어떻게 작동하나, 그리고 무엇을 못 하나. 마지막 항목이 이 글의 본업이다. 도구가 실제로 잡아낸 신호와, 잡았다가 놓아준 것을 뒤에서 나란히 놓는다. 한쪽만 보면 이 글은 위험 목록이 되거나 안심 문서가 되는데, 둘 다 도구에 대한 설명은 아니다.
시간적 인접성은 인과가 아니다. 이 문장은 너무 자주 반복돼서 오히려 실감이 안 나는데, 실감을 주는 건 반대 방향이다. 백신을 맞은 뒤 생긴 일 중 상당수는 백신을 맞지 않았어도 생겼을 일이다. 그렇다면 "맞지 않았다면 어땠을까"를 어떻게 알아내는가.
이 지점에서 안전성 연구의 방법들은 세 갈래로 갈린다 — 접종군과 비접종군의 발생률을 비교하거나, 접종군 안에서 시기를 나눠 비교하거나, 그 둘을 결합하거나. 첫째가 코호트 연구, 둘째가 자기대조 위험기간(SCRI) 설계, 셋째가 자기대조 사례군(SCCS)이다. 한 방법론 논평은 이 셋을 나란히 놓고, 코호트와 SCRI를 함께 쓰는 것이 백신 안전성 평가의 최선이라고 주장한다. 접종군의 이상반응 발생률이 낮거나 비접종군의 발생률이 높아서 코호트 연구가 유의차를 못 잡을 때 SCRI가 잡아낼 수 있기 때문이다. 그리고 같은 글은 이렇게 적는다 — ().
이 원칙이 아래 모든 도구를 관통한다. 도구마다 비교 대상을 만드는 방식이 다르고, 그래서 도구마다 속는 방식이 다르다.
| 도구 | 비교 대상을 어떻게 만드나 | 답할 수 있는 것 | 못 하는 것 |
|---|---|---|---|
| 임상시험 위약군 | 무작위 배정으로 직접 만든다 | 흔한 반응의 인과, 노시보 분리 | 드문 사건, 제외된 집단, 긴 추적 |
| 수동 보고(VAERS 등) | 만들지 않는다 | 조기 신호 탐지, 가설 생성 | 발생률·상대위험 계산, 인과 판정 |
| 불균형 분석 | 데이터베이스의 다른 조합 | 드문 사건의 신속한 후보 선별 | 인과 추론, 발생률, 위험 층화 |
| 관찰 대 기대 | 외부 배경률 | 신호의 대략적 크기 | 배경률이 틀리면 전부 틀린다 |
| 자기대조 사례군 | 같은 사람의 다른 시기 | 시간 불변 교란 제거, 상대 위험 | 절대 위험, 사건이 노출에 영향 줄 때 |
| 능동 감시 코호트 | 분모가 있는 등록 인구 | 발생률, 준실시간 탐지 | 건강한 접종자 편향, 인프라 없이는 불가 |
| 개별 인과성 평가 | 알고리즘 + 임상 판단 | 개별 사례의 분류 | 다인성 사건, 분류 기준 자체가 논쟁 중 |
무작위 배정과 눈가림은 비교 대상을 인위적으로 만들어 내는 유일한 방법이다. 같은 조건의 사람을 동전을 던져 둘로 나누고, 한쪽에는 백신을, 다른 쪽에는 생리식염수 같은 약리학적으로 불활성인 물질을 준다. 그리고 양쪽에 똑같이 묻는다. 두통이 있었습니까.
여기서 나온 결과가 이 분야에서 가장 반직관적인 숫자다.
코로나19 백신 임상시험 12편, 참가자 4만 5,380명(위약군 2만 2,578명, 백신군 2만 2,802명)을 종합한 메타분석에서, 1차 접종 후 위약군 수령자의 35.2%(95% CI 26.7~43.7)가 전신 이상반응을 보고했다. 가장 흔한 것은 두통 19.3%, 피로 16.7%였다. 2차 접종 후에는 위약군의 31.8%가 전신 이상반응을 보고했다. 위약군과 백신군의 비율로 계산하면, 1차 접종 후 전신 이상반응의 76.0%, 2차 접종 후 51.8%가 노시보 반응으로 설명됐다 (PMID 35040967).
여기서 문장을 끊으면 이 논문을 잘라 쓰는 것이 된다. 같은 분석은 반대쪽도 함께 보고한다. 백신군이 유의하게 더 많은 이상반응을 보고했고, 전신 이상반응의 군간 차이는 1차 접종 후에는 작았지만 2차 접종 후에는 컸다 (PMID 35040967). 즉 "다 기분 탓"이 아니라, 실제 반응과 기대가 만든 반응이 겹쳐서 관찰된다는 뜻이다.
코로나19에 국한된 현상도 아니다. 계절 인플루엔자 백신 무작위 시험 31편, 위약군 참가자 1만 4,326명을 모은 메타분석에서, 분석된 13개 위약군의 참가자 중 35%가 최소 하나의 전신 이상반응을 보고했다(p=0.007). 접종 후 1주일 안에 가장 흔했던 것은 두통 17%, 권태감 12%, 다한증 12%였다 (PMID 36464541).
규모. 수천에서 1만 명 규모의 시험은 10만 명당 몇 건짜리 사건을 볼 수 없다 (PMID 38282861). 뒤에서 볼 심근염의 전 연령 발생률이 10만 회분당 1건 안팎이라는 것을 생각하면 (PMID 36410749), 그 규모의 시험에서 기대되는 건수가 어느 정도일지는 짐작이 간다.
대상. 임상시험에 들어가지 않는 사람들이 있다. 미국 CDC가 코로나19 백신 임신 등록부를 만들어야 했던 이유가 그것이다 — 임신부는 코로나로 나쁜 결과를 겪을 위험이 더 높은 집단인데도 허가 전 임상시험에 포함되지 않았다 (PMID 38057207).
기간. 시험의 추적 기간을 넘어서는 결과는 시험이 보지 못한다.
규모의 한계에도 불구하고 위약군이 드문 사건을 잡은 사례가 있다. 그리고 그 사례는 도구들이 서로 다른 답을 낸 사례이기도 하다.
SARS-CoV-2 백신과 벨마비를 다룬 50편을 검토하고 그중 17편을 정량 종합한 체계적 문헌고찰에서, 3상 무작위 임상시험 4편을 통합하자 백신군의 벨마비가 유의하게 많았다(백신 수령자 7만 7,525명 대 위약 수령자 6만 6,682명, 오즈비 3.00, 95% CI 1.10~8.18, I²=0%). 그런데 관찰 연구 8편을 통합했을 때는 mRNA 백신 접종 후 벨마비의 유의한 증가가 없었다(1,351만 8,026회분 대 비접종 1,351만 701명, 오즈비 0.70, 0.42~1.16, I²=94%). 화이자 1차 접종자 2,297만 8,880명과 아스트라제네카 1차 접종자 같은 수를 견줬을 때도 차이가 없었다(0.97, 0.82~1.15). 그리고 벨마비는 백신 접종 후보다 SARS-CoV-2 감염 후에 유의하게 더 흔했다(감염 282만 2,072명 대 접종 3,791만 2,410명, 상대위험 3.23, 1.57~6.62, I²=95%) (PMID 37103913).
이스라엘의 인구 기반 연구는 크기를 준다. 1차 접종자 259만 4,990명에서 21일 이내 벨마비 132건, 2차 접종자 243만 4,674명에서 30일 이내 152건이 보고됐다. 연령·성 가중 표준화발생비는 1차 접종 후 1.36(95% CI 1.14~1.61), 2차 접종 후 1.16(0.99~1.36)이었다. 표준화발생비는 고령층에서 더 높은 경향이었고, 1차 접종 후 고령 여성에서 더 뚜렷했다 — 45~64세 1.71(1.10~2.54), 65세 이상 2.51(1.65~3.68). 가장 높은 귀속위험은 65세 이상 여성에서 접종자 10만 명당 4.46건이었다. 같은 초록은 벨마비 병력이 있는 사람의 층도 따로 냈다 — 1차 접종자 7,567명에서 4건, 2차 접종자 7,045명에서 10건이 보고됐고, 연령·성 가중 표준화발생비는 1차 접종 후 1.15(0.36~2.76)로 유의하지 않았으나 2차 접종 후에는 2.15(1.09~3.83)였다. 다만 이 층의 사례는 각각 4건과 10건이어서 추정치가 매우 불안정하다. 저자들의 결론은 세 문장이다 — 이 백신이 벨마비 위험 증가와 연관돼 있을 수 있다. 추정된 귀속위험이 작다는 것은 공중보건에 미치는 영향이 비교적 미미하다는 뜻이다. 그리고 접종의 편익은 벨마비와의 가능한 연관을 명백히 능가하며, 벨마비는 코르티코스테로이드로 제때 치료하면 회복률이 높다 (PMID 34751262).
허가 이후에는 무작위화가 불가능하다. 그래서 감시는 자발적 보고에서 시작한다. 접종을 받은 사람, 보호자, 의료진 누구든 이상하다고 느낀 사건을 신고한다. 인과관계를 판단하는 것은 신고의 전제 조건이 아니다 — 의심되면 보고하라가 이 시스템의 설계 원칙이다 (PMID 15462575).
이 그물이 실제로 무엇을 건졌는지 보면 설계 의도가 보인다.
1998년 미국에서 허가된 첫 로타바이러스 백신(RotaShield)은 이듬해 시장에서 자진 회수됐다. 그 회수로 이어진 조사를 촉발한 것은 VAERS에 접수된 장중첩증 9건이었고, 그중 8건이 1차 접종 후 1주일 이내에 발생했다 (PMID 15462575). 나중에 데이터 마이닝 기법을 소급 적용한 연구는 더 인상적인 결과를 냈다. 1998년 10월부터 1999년 12월까지 접수된 장중첩증 보고는 총 112건이었는데, 경험적 베이즈 방법은 보고가 겨우 4건이던 1999년 2월에 이미 로타바이러스 백신–장중첩증 신호를 잡아냈다 (PMID 11535310).
즉 수동 보고 시스템의 존재 이유는 명확하다. 조기 경고 신호를 탐지하고 가설을 만드는 것 (PMID 15071280). 그리고 그 이상은 아니다 — VAERS는 일차적으로 안전성 신호 탐지와 가설 생성 시스템이며, 일반적으로 VAERS 자료로는 백신이 어떤 이상반응을 일으켰는지 판정할 수 없고, 자료를 단독으로 또는 맥락 밖에서 해석하면 인과와 위험에 대해 잘못된 결론에 이를 수 있다 (PMID 26209838).
분모가 없다. 이것이 가장 근본적인 한계다. 몇 회분이 접종됐는지를 이 시스템은 알지 못하고, 접종 회분 수라는 분모 데이터의 부재가 보고율 계산 자체를 막는다 (PMID 11535310). 그래서 특정 이상반응의 발생률과 상대위험을 계산할 수 없고, 통계적 유의성 검정과 신뢰구간은 매우 조심스럽게, 그리고 일상적으로는 쓰지 말아야 한다 (PMID 15071280).
과소보고, 그것도 균일하지 않게. VAERS가 실제 사례 중 몇 %를 잡는지 추정한 연구가 있다. 백신 안전성 데이터링크(VSD)에서 얻은 발생률을 분모로 두고 VAERS 보고율을 나눈 값이다. 아나필락시스는 백신에 따라 13~76%, 길랑바레증후군은 12~64%였다. 구체적으로 아나필락시스는 폐렴구균 다당 백신 후 13~27%, 인플루엔자 백신 후 13%, 수두 백신 후 21%, 생 대상포진 백신과 4가 HPV 백신 후 각각 24%, MMR 후 25%, 2009년 H1N1 불활화 대유행 인플루엔자 백신 후 76%였다 (PMID 33039207). 백신마다 포착률이 여섯 배 차이 난다. 그러므로 서로 다른 백신의 VAERS 보고 건수를 그대로 견주는 것은 이 시점에서 이미 흔들린다 — 이 문장은 이 글의 추론이다. 저자들 자신의 결론은 다른 방향인데, 아나필락시스와 길랑바레증후군에 대한 VAERS 민감도가 중요한 이상반응 탐지에 관한 기존 추정치와 비슷한 수준이라는 것이다(같은 논문은 로타바이러스 백신 후 장중첩증의 47%, 경구 폴리오 백신 후 백신유래 마비성 폴리오의 68%가 포착됐다는 선행 추정치를 함께 인용한다).
보고가 바깥세상에 반응한다. 뉴질랜드에서 7년 반 동안의 Gardasil 이상반응 보고를 분석한 연구는, 접종 건수와 연도를 통제한 뒤에도 직전 달의 뉴스 보도량과 같은 달의 구글 검색량이 이상반응 보고를 유의하게 예측한다는 것을 보였다 (PMID 29128382). 코로나19에서는 더 선명한 자연실험이 있었다. 뉴질랜드 언론이 화이자 백신 후 심근염을 다룬 뒤, 6만 4,086건의 이상반응 보고를 분석했더니 첫 보도 이후 5주 동안 흉부 불편감 보고율이 190% 증가했다(p<.001). 반면 언론에 언급되지 않은 대조 증상인 발열은 유의한 변화가 없었다(p=.06) (PMID 36435094).
누가 보고하느냐가 결과를 바꾼다. 이 대목의 근거 두 편은 백신에 한정된 자료가 아니라 의약품 전반의 자발보고 자료다. 한 제약사가 자사 데이터베이스에서 소비자 보고를 포함한 경우와 의료진 보고만 쓴 경우를 비교했더니, 탐지된 23개 신호 중 52.2%(12/23)는 소비자 보고를 포함했을 때 더 일찍 잡혔고, 34.8%(8/23)는 같은 해에, 13%(3/23)는 오히려 더 늦게 잡혔다. 탐지 시점 차이의 평균은 1.8년이었고, 저자의 결론은 소비자 보고가 안전성 신호의 조기 탐지에 유의하게 기여할 수 있다는 것이었다 (PMID 17967159). 영국 옐로카드 제도에서는 방향이 더 복잡하다. 환자 보고 5,180건과 의료진 보고 2만 949건을 합쳤더니, 각각 따로 분석했을 때 잡히던 신호 중 278개(약 11%)가 사라졌고(그중 12개는 제품 설명서에 없던 잠재적 중대 이상반응이었다), 대신 따로 분석할 때는 안 보이던 508개 신호가 새로 나타났다(그중 약 10%인 47개가 설명서에 없는 중대 이상반응이었다). 저자들의 결론 역시 환자 보고가 의료진 보고에 긍정적으로 상호보완한다는 것이고, 권고는 두 집단을 합쳐서도 분석하고 따로도 분석하라는 것이다 (PMID 23444232).
보고 자체에 편향된 패턴이 있다. 프랑스에서 2000~2010년에 접수된 3만 3,275건의 접종 후 이상사건을 분석한 연구는 새로운 종류의 편향을 발견했다. 불활화(비생) 백신은 복제하지 않으므로 그 백신이 막으려는 질병의 증상을 일으킬 이유가 없는데도, 접종자와 의료진이 바로 그 질병의 증상을 우선적으로 보고하는 경향이 있었다. 4가 HPV 백신과 부인과 증상, 파상풍 백신과 개구장애, B형간염 백신과 간담도 장애가 그렇게 잡힌 가짜 신호였다 (PMID 21627976).
2012년 이후 HPV 백신 접종과 시간적으로 연관된 조기난소부전 사례 보고가 발표되면서 인과관계에 대한 의문이 제기됐다. VAERS에 1990년부터 2017년까지 접수된 모든 백신의 보고를 검색하니 652건이 검색 조건에 걸렸고, 임상 검토로 걸러 낸 조기난소부전 보고는 19건이었다. 그중 미국산부인과학회 진단기준을 충족한 것은 4건이었고, 그중 1건에는 47XXX 염색체 이상이라는 기저 원인이 함께 보고돼 있었다. 19건 중 18건이 HPV 백신 접종을 기술했다. 보고 대부분(16건)은 2013~2017년에 접수됐는데, 이는 HPV 백신 후 조기난소부전 사례가 학술지에 발표된 이후다. 접종부터 보고까지의 중앙값 간격은 43개월이었다. 그리고 여기서 중요한 대목 — 불균형 분석에서는 HPV 백신 접종 후 관련 코딩 용어 세 개에서 불균형 보고가 발견됐다. 즉 데이터 마이닝은 신호를 냈다. 그런데 임상 검토로 사례를 열어 보니 진단 정보가 대부분 불충분했고, 별개로 백신 안전성 데이터링크 연구는 접종 후 조기난소부전 위험 증가를 찾지 못했다. 저자들의 결론은 이 검토 결과가 안전성 우려를 시사하지 않는다는 것이었다 (PMID 36732165).
이 사례에 이 도구의 성질이 전부 들어 있다. 신호는 문헌 발표에 반응해서 생겼고, 대부분의 보고는 진단 정보가 불충분했으며, 결론은 분모가 있는 다른 시스템(VSD)이 냈다.
분모가 없다면, 분모 대신 데이터베이스 자체를 쓸 수 있다. 이 백신–사건 조합이 다른 백신–사건 조합들보다 상대적으로 더 많이 보고되는가. 이것이 비례보고비(PRR)·보고오즈비(ROR) 같은 불균형 분석의 발상이다.
이 도구는 규제 실무의 일상이다. 그리고 그만큼 오해도 많다.
인과추론 이론의 틀에서 불균형 분석을 검토한 2025년 논문은 조건을 명시적으로 적었다. 불균형 측도가 특정 약물–사건 조합의 인과적 발생률비에 근사하려면 세 조건이 모두 충족돼야 한다 — ①관심 있는 약물–사건 연관에 통제되지 않은 교란이 없을 것 ②관심 사건의 과소보고가 없거나, 대상 약물과 비교 약물군에서 상대적 크기가 같을 것 ③전체 이상반응 보고율이 대상 약물과 비교 약물군에서 같을 것. 그리고 저자들은 이렇게 결론짓는다. 이 조건들은 실무에서 근사적으로도 충족되지 않는 것이 보통이며, 따라서 불균형 분석 히트의 압도적 다수는 인과적 연관이 아니라 통계적 잡음이다 (PMID 40032799).
그렇다고 이 분야가 도구를 버리지는 않는다. 방법론 리뷰는 이렇게 정리한다. 불균형 분석은 그 자체로 약물 관련 위험을 평가하는 독립 접근이 될 수 없고 개별 환자에 대한 임상적 판단을 대체할 수 없지만, 강한 약물 기여 성분을 가진 드물고 예측 불가능한 이상반응을 신속하게 탐지하는 역할은 대체 불가능하다 — 특히 다학제 팀이 설계하고 사례별 검토와 결합할 때 그렇다. 같은 리뷰는 이 분야 출판물이 급증하면서 나타난 'spin'을 지적한다. 인과를 추론하거나, 발생률을 계산하거나, 위험을 층화하는 식의 오해석이 결국 근거 없는 경보를 만든다는 것이다. 그 대응으로 국제 READUS-PV 프로젝트의 보고 지침이 개발됐다 (PMID 40980108).
측도 자체가 논쟁 중이다. 인과 다이어그램으로 이상반응 데이터베이스를 분석한 2025년 논문은 더 근본적인 주장을 한다. 보고된 이상반응 데이터베이스는 사실상 환자–대조군 연구에 해당하며 그에 맞게 분석해야 하고, 선호되는 연관 측도는 비례보고비가 아니라 오즈비라는 것이다. 그리고 두 편향이 반대 방향으로 작동한다 — 보고 편향은 참 오즈비를 과대추정하는 쪽으로, 대조군 선택 편향은 과소추정하는 쪽으로. 편향의 크기는 어떤 백신을 기준 백신으로 삼느냐에 따라 달라진다. 저자들은 특정 사건의 보고 정확도를 백신 종류별로 추정해야 하며 그것은 기록 표본의 임상적 평가로만 가능하다고 적으면서, 동시에 이 데이터베이스들이 몇 가지 방법론적 지침만 지키면 정량 연구의 풍부한 자원이라고 결론짓는다 (PMID 40618408).
신호가 신호에 가려진다(마스킹). 코로나19 백신 보고가 유럽 데이터베이스에 쏟아지면서, 그 보고량이 다른 약물의 신호 탐지에 영향을 줬다. 이미 논의된 52개 신호를 대상으로 코로나19 백신 보고를 빼고 보고오즈비를 재계산했더니, 35개 신호는 코로나19 보고가 신호 강도를 올리는 쪽으로, 15개는 낮추는 쪽으로 작용했다. 통계적으로 유의한 결과는 6건이었는데, 5건은 가려져 있던 신호(블레오마이신–면역혈소판감소증, 보티옥세틴–과다월경, 카플라시주맙–과다월경, 지프라시돈–무월경, 아자시티딘–심낭염)였고 1건은 반대로 위양성이었다 (PMID 37707778).
보고 건수 자체를 해석하려는 유혹. 네덜란드 약물감시센터 Lareb은 코로나19 백신 접종 후 이상사건 보고를 10만 건 넘게 받았다. 한 논평은 이렇게 정리한다. 자발보고의 신호 탐지는 원래 사례별 분석에서 출발했고, 나라당 몇 건뿐이더라도 임상적으로 훈련된 평가자가 사례를 검토하고 우려를 공유하는 개념이 이 시스템의 강점을 다시 증명했다. 불균형 분석은 신호 식별에 유용할 수 있고 배경 발생률에 기반한 기대치와 보고 사례를 비교하는 것도 신호 탐지를 뒷받침할 수 있지만, 기저의 임상 데이터와 약리학적 기전에 대한 심층 분석 없이는 쓸 수 없다. 보고율은 사건 발생에 대한 인상을 줄 수는 있어도 빈도나 발생률이 아니며, 알 수 없는 과소보고도 함께 맥락에 넣어야 한다. 발생률을 정량화하려면 후속 역학 연구가 필요하다 (PMID 34355808). 백신유발 면역혈전혈소판감소증(VITT)이 실제로 그렇게 다뤄졌다.
그리고 이 도구는 발생이 아니라 '보고'를 잰다. 2025년 VAERS 보고 5만 655건을 다변량 로지스틱 회귀로 분석해 중대 이상반응 보고와 연관된 인자를 찾은 연구가 있다. 전체의 9.58%가 중대로 분류됐고, 65세 이상(aOR 1.73), 남성(여성의 aOR 0.72), 전신 증상(aOR 1.72), 현재 질환(aOR 1.51), mRNA 플랫폼(화이자/와이어스 aOR 1.65), 2차 접종(aOR 1.33), 근육주사가 아닌 경로(경구 aOR 2.85, 피하 aOR 1.51) 등이 연관 인자로 나왔다. 국소 증상은 강하게 보호적이었다(aOR 0.35). 그리고 같은 목록에는 오른팔 접종(aOR 1.24) 도 들어 있다. 저자들의 결론은 중대 이상반응 보고가 인구학적·임상적·백신 관련 특성의 복합적 교차에 의해 좌우된다는 것이고, 향후 연구는 수동 보고와 능동 감시를 통합해야 한다는 것이다 (PMID 42136579). 이 모형의 결과 변수는 사건의 발생이 아니라 사건이 보고될 확률이다.
분모를 시스템 밖에서 빌려 올 수도 있다. 접종 후 며칠 안에 관찰된 사건 수를, 접종이 없었더라도 그 기간에 일어났을 기대 건수와 비교하는 것이다. 이것이 관찰 대 기대(O/E) 분석이고, 그러려면 먼저 배경률을 알아야 한다.
배경률을 아는 것 자체가 연구다. 한국의 국가표본코호트로 2009~2019년의 배경 발생률을 추정한 연구는 아나필락시스·심근염·심낭염·길랑바레증후군·사망의 연령보정 발생률을 냈다. 그리고 이 값들이 10년 사이에 변했다. 아나필락시스는 인구 10만 명당 4.28건에서 22.90건으로 늘었고(p=0.003), 심낭염은 0.94에서 1.88로(p=0.005), 길랑바레증후군은 0.78에서 1.21로(p=0.013) 늘었다. 반면 심근염은 0.56에서 1.26으로 변화가 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.276) (PMID 38381729). 어느 연도의 배경률을 쓰느냐에 따라 O/E 값이 달라진다는 뜻이다.
같은 연구는 사망도 함께 다뤘다. 연령보정 사망률은 10만 명당 645.24에서 475.70으로 감소했고(p<0.001), 2009~2019년 자료로 2021년 사망률을 예측해 실제 관찰치와 비교하자 2021년의 관찰/기대 사망비는 전체 1.08(95% CI 1.07~1.08)로 유의하게 높았다(남성 1.07, 여성 1.08). 연령별로는 80세 이상 1.16(1.15~1.17), 60~69세 1.11(1.10~1.13), 20~29세 1.07(1.02~1.13)이 유의하게 높았다. 이 값들은 접종군만의 값이 아니라 2021년 인구 전체의 값이며, 팬데믹 해의 사망을 예측 모형과 견준 것이다. 저자들의 결론은 이 배경률 추정이 코로나19 백신 접종 후 이상반응의 초과 발생을 평가할 기준점을 제공하며, 그 기준점이 코로나19 백신의 안전성 프로파일을 뒷받침하는 실질적 근거가 된다는 것이다 (PMID 38381729).
미국 FDA는 얀센 Ad26.COV2.S 백신 접종 후 길랑바레증후군을 잠재적 안전성 우려로 지목했다. 2021년 2월부터 7월까지 VAERS에 접수된 추정 길랑바레증후군 보고는 130건이었다(중앙 연령 56세, 111명[86.0%]이 65세 미만, 남성 77명[59.7%]). 접종부터 발현까지 중앙 13일이었고, 105건(81.4%)이 21일 이내, 123건(95.3%)이 42일 이내였다. 121건(93.1%)이 중대였고 사망 1건이 포함됐다. 미국 성인에게 투여된 약 1,320만 9,858회분을 분모로 하면 조보고율은 10만 회분당 1건이었고, 42일 창의 관찰 대 기대 비는 4.18(95% CI 3.47~4.98) 이었다. 최악의 시나리오를 가정한 18세 이상 성인 분석에서 이는 10만 인년당 6.36건의 절대 발생률 증가에 해당했다(관찰 약 8.36건 대 배경 약 2건). 그리고 층을 보면 이렇다 — 두 위험 창 모두에서 관찰 대 기대 비는 18~29세를 제외한 모든 연령군에서 상승했다. 저자들은 결론에 한정어를 붙였다 — 이 결과는 수동 보고 시스템과 추정 사례 정의의 한계를 안고 있으며, 확정 진단을 위한 의무기록 분석 전까지는 예비적이다 (PMID 34617967).
그 확정 작업이 뒤이어 나왔다. 2020년 12월부터 2022년 1월까지 접수된 보고 중 브라이턴 협업체 사례 정의를 충족하는 것으로 검증된 295건을 분석했다(275건[93.2%]이 입원). 총 4억 8,765만 1,785회분 중 Ad26은 1,794만 4,515회분(3.7%), BNT162b2는 2억 6,685만 9,784회분(54.7%), mRNA-1273은 2억 284만 7,486회분(41.6%)이었다. 접종 후 21일 이내 보고율은 100만 회분당 Ad26 3.29건, BNT162b2 0.29건, mRNA-1273 0.35건이었다. Ad26 대 BNT162b2 보고율비는 11.40(95% CI 8.11~15.99)이었다. 관찰 대 기대 비는 Ad26에서 21일 3.79(2.88~4.88), 42일 2.34(1.83~2.94)였고, 두 mRNA 백신에서는 두 기간 모두 1 미만이었으며 유의하지 않았다. 보고율은 42일 창으로도 함께 보고됐다 — 100만 회분당 Ad26 4.07건, BNT162b2 0.34건, mRNA-1273 0.44건이다. 앞 연구의 "10만 회분당 1건"은 창을 나누지 않은 조보고율(=100만 회분당 약 10건)이고 그 130건 중 123건(95.3%)이 42일 이내였으므로, 단위와 창을 함께 맞춰 견줄 상대는 21일의 3.29건이 아니라 42일의 4.07건이다. 그렇게 놓아도 약 2.4배 차이가 나고, 그 사이에 달라진 것은 사례 정의다(추정 → 브라이턴 검증). 사례 정의를 조이자 값이 내려갔다 — 이것도 도구의 성질이다. 저자들의 결론은 Ad26.COV2.S 접종이 길랑바레증후군 위험 증가와 연관됐으며, mRNA 백신과 길랑바레증후군 위험 사이에는 연관이 관찰되지 않았다는 것이다 (PMID 36723942).
배경률 추정치만큼만 정확하다. 2025년의 방법론 논평은 코로나19 대량접종 감시에서 O/E 분석이 전례 없는 규모로 쓰이면서 그 성격이 바뀌었다고 지적한다. 의학적 전문성과 역학의 혼합이던 것이 더 알고리즘적·자동화된 무언가가 됐고, 그 결과 O/E는 불균형 분석에 가까워졌다는 것이다(둘 다 관찰 대 기대의 일종이며 기대치를 계산하는 방식만 다르다). 질적 비교 결과, 알고리즘적 O/E는 과소보고를 과소평가하기 쉽고, 관심 질환 정의의 비대칭적 차이에 더 민감하며, 노출·배경 발생률·위험창이라는 여러 데이터 소스나 의학 지식에 더 의존하는데 신흥 안전성 이슈에서는 그것들이 정확하지 않을 수 있다 (PMID 40742669). 같은 논평의 결론은 도구를 버리자는 것이 아니라, 층화·부분군 조정을 거친 '표적 불균형 분석'이 신호 탐지법에서 신호 평가법으로 승격돼 알고리즘적 O/E를 대체할 잠재력이 있다는 것이다.
가정이 결과를 만든다. RotaTeq(두 번째 로타바이러스 백신) 시판 후 감시가 좋은 예다. 2006년 2월부터 2007년 9월까지 VAERS에 장중첩증 보고 160건이 접수됐다. 여기서 보고 완전성이 75%이고 배포된 회분의 75%가 실제 접종됐다고 가정하면, 관찰 대 기대 비는 접종 후 1~21일 0.53, 1~7일 0.91이었다. 같은 기간 백신 안전성 데이터링크에서는 RotaTeq 접종 11만 1,521건 후 30일 이내 장중첩증이 3건, 비RotaTeq 접종 18만 6,722건 후 6건이었다. 만약 RotaTeq가 RotaShield처럼 접종 후 3~7일에 37배의 위험 증가를 갖는다면, VSD(4만 9,902명)와 허가 전 시험(3만 4,035명)을 합친 약 8만 4,000명의 1차 접종 영아 중 3~7일에 8건이 기대되는데 한 건도 관찰되지 않았다. 저자들의 결론은 두 문장이다 — 이용 가능한 데이터는 RotaTeq가 장중첩증과 연관됨을 시사하지 않는다. 그리고 RotaShield와 비슷한 크기의 위험은 배제할 수 있지만, 완전한 안전성 프로파일 평가를 위해서는 지속적 모니터링이 필요하다 (PMID 18519491).
가장 우아한 해법은 아마 이것이다. 사건을 겪은 사람만 모으고, 그 사람 안에서 시기를 비교한다.
자기대조 사례군(SCCS)은 일시적 노출과 급성 결과의 연관을 조사하기 위해 개발됐으며, 관심 결과를 실제로 경험한 개인의 자료만 쓴다. 추론이 개인 안에서 이뤄지기 때문에, 비례발생률 틀 안에서 고정된 공변량의 효과가 암묵적으로 통제된다 (PMID 16220518). 쉽게 말하면 이렇다. 유전, 성별, 기저질환, 흡연, 소득 — 관찰 기간 동안 변하지 않는 모든 것은 같은 사람의 두 시기에 똑같이 들어 있으므로, 비교에서 저절로 상쇄된다. 측정하지 못한 교란까지 포함해서다. 이 방법은 이제 약물역학, 특히 백신 안전성 연구에서 널리 쓰이며, 코호트·환자대조 설계와 효율을 견주는 작업과 긴 노출·이변량 계수로의 확장도 함께 정리돼 있다 (PMID 18562396).
이 설계는 백신 안전성 연구의 표준 도구가 됐다. 1995~2010년의 적용 사례 40편을 비판적으로 검토하고 관찰·위험 기간 정의, 교란 통제, 가정과 편향, 검정력에 대한 권고를 낸 리뷰가 있고 (PMID 21849099), 2021년 5월까지 발표된 SCCS 백신 안전성 연구 105편을 모은 체계적 문헌고찰이 있다. 후자에 따르면 가장 많이 연구된 이상반응 상위 셋은 장중첩증, 길랑바레증후군, 경련이었다. 그리고 여러 설계로 연관을 교차 검증한 28편(27%)에서 SCCS 설계로 얻은 결과는 견고했다 (PMID 34937500).
같은 설계가 양방향으로 쓰인다. 영국에서 4,284만 2,345명을 대상으로 한 SCCS는 심근염 위험 증가를 잡아냈고(아래 별도 절), 미국의 대형 보건시스템에서 시행한 SCCS는 이명 사례 1만 3,940건을 분석해 코로나19 XBB.1.5 백신 접종 후 1~14일 상대발생 0.78(95% CI 0.67~0.90), 1~28일 0.87(0.78~0.96)로 위험 증가가 없다는 결론을 냈다 (PMID 40716143). 한국에서 65세 이상 인플루엔자 접종자의 급성신손상을 본 SCCS에서는 보정 발생률비가 2018-2019 시즌 0.83(0.79~0.87), 2019-2020 시즌 0.86(0.82~0.90)으로 오히려 낮았다 (PMID 39238434).
사건이 노출에 영향을 주면 안 된다. SCCS의 핵심 가정은 결과 사건이 노출과 독립이라는 것인데, 중대한 사건은 그 뒤의 접종을 막는다. 죽은 사람은 다음 접종을 받지 않는다. 이 문제는 이론이 아니라 실제 논문 안에 적혀 있다. 영국·스코틀랜드·웨일스의 뇌정맥동혈전증 SCCS 논문은 자기 한계를 이렇게 적었다 — SCCS 설계는 관찰 기간 동안 일정한 변수를 암묵적으로 통제하지만 결과 사건이 노출과 독립이라고 가정하는데, 뇌정맥동혈전증에서는 이 가정이 만족되지 않을 수 있다. 첫째로 그것이 중대한 이상사건이기 때문이고, 둘째로 영국의 접종 프로그램이 임상적으로 극도로 취약한 사람과 기저질환자를 우선했기 때문에 뇌정맥동혈전증에 취약한 개인이 선택되는 효과가 있었을 수 있다 (PMID 35192598).
그래서 수정 모형이 개발됐다. 프랑스에서 코로나19 백신과 심혈관 사건의 잠재적 위험을 정량화하려던 연구를 계기로, 사건 의존적 노출과 사건 관련 사망이 높은 상황을 다루는 수정 SCCS 방법이 제안됐다. 저자들은 이 모형이 결과 사건이 사망일 때 특히 넓게 쓰일 수 있다고 적는다 (PMID 35092037). 문제는 여기서 끝나지 않는다. 사건 의존성이 의심될 때의 표준 권고는 각 사례의 첫 사건만 분석에 넣는 것인데, 결과 사건이 드물지 않으면 첫 사건 분석으로도 편향이 남는다. 게다가 기저 발생률이 다른 하위집단이 섞여 있으면 그 편향이 이전에 생각된 것보다 더 클 수 있다. 이를 진단하고 줄이기 위해 분할(partitioned) 분석법이 제안됐고, 저자들은 그 방법이 편향을 줄인다는 것을 모의실험과 실제 자료로 보였다 (PMID 38438267).
상대 위험만 준다. SCCS는 원리상 시간 불변 교란을 효율적으로 통제할 수 있지만 상대 측도만 추정한다. 교란을 적절히 다룰 수 있다면 절대 측도까지 주는 코호트 설계가 나을 수 있다 (PMID 38282861).
그리고 여기서 실무적으로 위험한 함정이 하나 나온다. SCCS의 대조 기간 발생률만으로 귀속위험(절대 위험)을 계산하면, SCCS가 접종받고 사건을 겪은 사람만 포함하기 때문에 권고 접종 대상 인구와 다를 수 있어 일반화가 제한된다. 실제 계산을 보자. 발표된 백신별 길랑바레증후군 발생률비는 RSVpreF 2.02(95% CI 0.93~4.40)부터 재조합 대상포진 백신(RZV) 4.96(1.43~17.27)까지 분포했고, 연구별 귀속위험은 10만 회분당 0.28(H1N1)에서 0.90(RSVpreF)까지였다. 그런데 외부 배경률로 표준화하면 순서가 바뀐다. H1N1 백신 연구의 대조 기간 발생률을 공통 배경률로 쓰면 RSVpreF의 귀속위험은 10만 회분당 0.21로 가장 낮고, RZV는 2.26으로 가장 높다. 저자들의 결론은 SCCS만으로 도출한 귀속위험이 규제 커뮤니케이션에서 절대 위험에 대한 잘못된 결론으로 이어질 수 있다는 것, 그리고 권고 접종 대상 인구를 대표하는 배경률과 SCCS 발생률비를 함께 쓰는 것이 인구 수준 귀속위험을 더 일관되게 계산하는 방법이라는 것이다 (PMID 42562995).
위험창을 어디로 잡느냐가 결과를 바꾼다. 위험창을 실제보다 길게 잡으면 진짜 대조 기간이 위험창에 포함되고, 짧게 잡으면 진짜 위험창의 일부가 대조 기간에 들어가 편향이 생긴다. 창을 넓히면 남의 것을 먹고, 좁히면 자기 것을 흘리는 셈이다. 지정한 위험창이 실제보다 짧으면 발생률비가 낮아지고, 실제보다 길면 발생률비가 선형으로 커진다. 그래서 데이터에서 최적 위험창을 찾는 방법론이 따로 개발됐다 (PMID 21394750).
기저 위험이 나이에 따라 급변하면 표준 설계가 틀린다. 이 한계가 결론을 뒤집은 실례가 있다. 인도의 로타바이러스 백신 장중첩증 자료를 재분석한 연구다. 원래 SCCS 분석에서 접종 후 21일 고위험 창의 장중첩증 위험은 배경 위험과 비슷했다. 그런데 재분석에서 접종군의 장중첩증 평균 연령이 205일로 비접종군 223일보다 유의하게 낮았고(p=0.0026), 자기대조 위험기간 분석에서 발생률비는 1.62(95% CI 1.07~2.44)였다. 접종 후 첫 30일의 장중첩증이 다음 30일보다 유의하게 많았다(92건 대 63건, p=0.009). 그리고 비접종 영아를 SCCS 분석에서 제외하자 3차 접종 후 1~21일 위험 기간의 발생률비가 2.47(1.70~3.59)로 유의하게 증가했다. 저자들의 결론은 이렇다 — 접종이 장중첩증의 평균 연령을 낮추는 상황에서는, 비노출 코호트 자료를 쓰는 전통적 SCCS 위험 보정이 적절하지 않을 수 있다. 전통적 SCCS 분석에서는 이 위험이 놓쳐졌다 (PMID 38875047).
건강한 접종자 효과. SCCS 105편 중 이 효과를 고려한 것은 51편(49%)이었고, 그중 확장 SCCS 모형으로 완화를 시도한 것은 16편(31%)이었다. 같은 문헌고찰은 차트 검토로 사례를 검증했다고 보고한 연구가 21편(20%)뿐이며 전반적 보고 품질에 개선의 여지가 있다고 지적한다 (PMID 34937500).
수동 보고의 근본 문제가 분모라면, 처음부터 분모가 있는 인구를 계속 지켜보면 된다. 그것이 능동 감시다.
미국의 백신 안전성 데이터링크(VSD)는 4개 통합보건시스템, 1천만 명 미만의 등록 인구로 출발했다. 여기서 개발된 과학적 전문성과 방법론 — 특히 준실시간 안전성 감시를 위한 신속주기분석(RCA) — 이 확장 감시 체계의 토대가 됐고, FDA Mini-Sentinel과 PCORI의 PCORnet 같은 시스템이 그 위에 세워졌다. 이 논문이 쓰인 2015년 시점에 FDA Sentinel에는 16개 보건 플랜의 약 1억 명이 들어 있었다 (PMID 26793736).
RCA가 어떻게 작동하는지는 실제 사례가 가장 잘 보여 준다. 2010년 남반구 겨울, 호주에서 특정 제조사의 3가 불활화 인플루엔자 백신 접종 후 24시간 이내 어린 아동의 열성경련 위험 증가가 보고됐다. 해당 백신은 미국에서 어린 아동에게 권고되지 않았지만, 2010-2011 인플루엔자 시즌 동안 VSD에서 생후 6~59개월 아동 20만 6,174명 코호트를 대상으로 1차 접종 후 0~1일의 열성경련에 대한 준실시간 감시가 시행됐다. 매주 분석했고, 누적 데이터의 반복 분석을 보정하기 위해 순차적 통계 기법을 썼다. 신호는 2010년 11월 중순에 '현재 대 과거 접종자' 설계로, 12월 말에 자기대조 위험기간 설계로 잡혔다. 차트로 확인한 열성경련 사례만 써서 재평가한 결과, 접종 후 0~1일과 14~20일을 비교한 발생률비는 동시 접종 여부에 따라 달랐다 — 13가 폐렴구균 단백결합 백신(PCV13) 동시 접종을 보정한 인플루엔자 백신의 발생률비는 2.4(95% CI 1.2~4.7), 인플루엔자 백신 동시 접종을 보정한 PCV13의 발생률비는 2.5(1.3~4.7), 두 백신을 함께 맞은 경우는 5.9(3.1~11.3) 였다. 위험차는 나이에 따라 크게 달랐다. 생후 16개월에서 가장 높아 10만 회분당 인플루엔자 백신 단독 12.5건, PCV13 단독 13.7건, 동시 접종 44.9건이었고, 59개월에서 가장 낮아 각각 1.1건, 1.2건, 4.0건이었다. 저자들은 인플루엔자와 폐렴구균 감염 및 그 합병증을 예방하는 것의 중요성 때문에 이 결과를 편익–위험 틀 안에 놓아 인구 건강 편익이 최대화되도록 해야 한다고 적었다 (PMID 22361304).
신호가 뜬 뒤 꺼지는 과정도 보자. 2023년 미국에서 허가된 두 종의 고령자 RSV 백신에 대해 VSD가 두 갈래 조사를 했다. 신속주기분석은 43만 6,823명을 포함해 12개 사전 지정 결과를 2주마다 분석했는데, 12개 중 11개에서 신호가 없었다. Arexvy 접종 후 면역혈소판감소자색반병에서 신호가 잡혔지만, 의무기록 검토 후 재분석에서 연관이 확인되지 않았다. 결과를 미리 정하지 않는 자기대조 트리 기반 데이터 마이닝 분석은 24만 8,056명에서 3,429개 진단코드 5만 3,734건을 훑어 두 백신 모두 통계적으로 유의한 군집을 찾지 못했다. 저자들의 결론은 이 시판 후 평가가 고령자에서 RSV 백신의 안전성을 뒷받침하는 근거를 제공하며, 자료가 더 쌓이는 대로 드문 이상반응에 대한 추가 모니터링이 필요하다는 것이다 (PMID 41138438).
규모의 상한도 보자. 8개국 10개 사이트가 참여한 글로벌 백신 데이터 네트워크(GVDN) 코호트 연구는 접종자 9,906만 8,901명을 대상으로 13개 특별 관심 이상반응의 관찰률과 기대율을 비교했다. 기대율은 각 사이트가 코로나19 백신 도입 이전의 의료 데이터를 연령·성별로 층화해 산출했다. ChAdOx1 1차 접종 후 길랑바레증후군 O/E 2.49(95% CI 2.15~2.87)와 뇌정맥동혈전증 3.23(2.51~4.09)이 우선 신호 기준(95% 신뢰구간 하한 1.5 초과)을 넘었고, mRNA-1273 1차 접종 후 급성파종성뇌척수염은 3.78(1.52~7.78)이었다. 심근염과 심낭염은 세 백신 모두에서 유의하게 증가했다. 저자들의 결론은 이 다국가 분석이 심근염·심낭염·길랑바레증후군·뇌정맥동혈전증에 대해 이미 확립된 안전성 신호를 확인했으며, 추가 조사가 필요한 다른 잠재적 신호도 식별했다는 것이다 (PMID 38350768).
CDC는 별도로 문자 기반 능동 추적 시스템 v-safe를 운영했다. 첫 1년 동안 934만 2,582명이 1억 3,154만 3,087건의 설문을 제출했다 (PMID 36697313).
건강한 접종자 효과. 이것이 능동 감시 코호트의 가장 중요한 함정이다. 오스트리아에서 코로나19 감염력이 있는 성인 전체 432만 4,485명을 2021년부터 2023년까지 추적한 연구는, 접종자와 비접종자의 비코로나 사망률을 비교했다. 매일 새로 접종한 사람을 연령·성별·요양시설 거주 여부로 매칭한 분석에서, 접종 후 첫 2주 동안 비접종자 대비 위험비는 접종 횟수와 무관하게 0.5 미만이었다. 백신이 2주 만에 비코로나 사망을 절반으로 줄일 수는 없다. 이것은 그 시점에 아픈 사람이 접종을 덜 받는다는 뜻이다. 차이는 초기에 가장 크고 시간이 지나며 줄었다. 같은 연구는 코로나 사망은 접종자에서 실제로 유의하게 줄었다고 함께 보고한다(백신 효과 26~53%). 저자들의 결론은 백신 효과를 추정할 때 건강한 접종자 효과를 고려해야 한다는 것이다 (PMID 40315999).
반복 분석의 대가. RCA는 데이터가 쌓이는 대로 반복 분석하므로 다중 검정 문제가 생기고, 그래서 순차적 통계 기법이 필수다 (PMID 22361304). 발표된 RCA 백신 안전성 연구 18편을 검토한 리뷰에 따르면 17편(94.4%)이 미국에서 수행됐고, 80% 이상이 주간 또는 월간 주기로 분석했으며 약 78%가 데이터베이스별 과거 비교군을 썼다. 리뷰의 결론은 준실시간 자료원과 분석 역량이 늘면서 RCA가 전통적 약물감시를 보완하는 능동 감시 도구로 더 널리 쓰일 것이라는 전망이다 (PMID 39861142).
인프라 없이는 불가능하다. 일본은 2021년 규슈대학이 건강보험 청구자료로 능동 감시 파일럿(VENUS)을 시작했다. 그런데 미국 VSD와 비교하면 차이가 크다. VSD는 11개 관리의료기관에서 표준화된 자료를 모으고, 정밀한 접종 추적과 중앙집중식 의무기록 검토, 보안 시스템을 통한 준실시간 신속주기분석이 가능하다. 반면 VENUS는 파편화된 지자체 자료에 의존하고 포괄적 접종 기록이 없으며, 의무기록 검토에 병원별 기관윤리위원회 승인이 필요하다. 자료가 주로 국민건강보험과 후기고령자 의료제도를 대표해 일본 전체 인구로의 일반화도 제한된다. 저자들은 자료 정확도 향상, 실시간 분석 역량 도입, 인구 대표성 확대가 필요하며 그래야 예방접종 사업의 불필요한 중단을 막을 수 있다고 적는다 (PMID 41512504).
그리고 세계 대부분에는 이 도구가 없다. 저·중소득국의 코로나19 백신 안전성 연구 58편을 검토한 체계적 문헌고찰에서, 뉴캐슬–오타와 척도로 7~8점(양호)을 받은 연구는 3% 였다. 코호트 설계를 쓴 것은 15편(25.9%)이고 나머지는 단면 연구였으며, 절반(50%)은 접종 정보를 참가자 자기보고로 수집했다. 모형 진단과 타당성 검사를 수행한 연구는 12편(20.7%)이었다. 저자들은 저·중소득국의 능동 감시가 예방접종 사업을 뒷받침하기 위해 필요하며 약물역학 훈련 프로그램 도입이 필수적이라고 결론짓는다 (PMID 37376424).
지금까지의 도구는 모두 집단의 질문에 답한다. 그러나 실제로 사람들이 알고 싶어 하는 것은 개인의 질문이다. 내 아이에게 일어난 이 일은 백신 때문인가.
세계보건기구는 이 판단을 표준화하기 위한 도구를 만들었다. 사건과 관련된 진단을 검토하고 투여된 백신을 확인하는 적격성 평가, 이용 가능한 정보를 체계적으로 수집하도록 안내하는 체크리스트, 그리고 그 정보로 분류에 이르게 하는 의사결정 알고리즘. 최종 분류는 네 범주다 — 인과적 연관과 일치, 불일치, 미결정, 또는 분류 불가. 이 도구의 목적은 사례를 표준화되고 투명한 방식으로 분류하고, 각국과 국제 보건 당국이 백신 안전성 경보에 대응하며 교육·연구·정책 결정을 뒷받침하도록 돕는 것이다 (PMID 24021304).
다인성. 백신에 대한 이상반응의 다수는 과도하거나 편향된 염증·면역 반응으로 나타나며, 이 현상들은 서로 복잡하게 상호작용하는 여러 내인성·외인성 인자와 연관된다. WHO 지침은 처음부터 이상반응을 설명할 수 있는 모든 '다른 원인'을 고려해 백신의 역할을 배제하는 방향으로 진행되며, 백신과 이상반응 사이에 생물학적 개연성과 시간적 부합성이 있더라도 백신이 그 사건을 일으킬 수 없었다는 증거를 찾도록 요구한다. 한 논평은 이 알고리즘적 방법에 여러 우려를 제기하며, 추정된 '다른 원인'이 백신과의 상호작용과 독립일 때에만 인과 연관을 배제할 수 있어야 한다고 제안한다. 그리고 학술 문헌은 배제 기준이 아니라 백신의 역할에 대한 찬반 증거의 포괄적 분석으로 봐야 한다는 것이다 (PMID 32269767).
더 날카로운 비판도 있다. 개정된 WHO 분류에 대한 한 비평은 구조적 역설을 지적한다. 개정 기준에서는 역학 연구에서 이미 백신에 의해 유발된다고 인정된 반응만 '백신 제품 관련 반응'으로 분류된다. 시판 후 감시에서 관찰된 사망은, 그에 선행한 소규모 3상 시험에서 사망의 통계적으로 유의한 증가가 기록되지 않았다면 '백신과 인과적으로 연관된 것과 일치'로 간주되지 않는다. 그런데 대조시험 단계에서 사망의 유의한 증가가 관찰된 백신은 애초에 허가되지 않았을 것이다. 여기서 역설이 생긴다. 그리고 인과 연관의 정의도 바뀌어서 '그 과정에 개입하는 다른 인자가 없을 때'에만 쓰이므로, 기저 선천성 심질환이 있는 아동이 접종 후 발열과 심부전을 겪으면 그 심부전은 백신과 인과적으로 연관된 것으로 간주되지 않는다. 백신안전성 국제자문위원회는 기저 심질환 아동이 5가 백신 접종 후 사망한 사례를 다수 기록했고, WHO는 그런 아동을 접종할 때의 주의를 권고했으며 그 권고가 사망 위험을 줄였다. 새 정의를 적용하면 이 관계는 인정되지 않고 생명이 위험에 놓인다는 것이다. 저자의 결론은 이렇다 — AEFI 매뉴얼을 긴급히 재평가·개정해야 하며, 강조점은 '백신의 안전'이 아니라 '아이의 안전'이어야 한다 (PMID 30026925).
이 비판을 여기 넣는 이유를 분명히 해 두자. 이 논평이 요구하는 것은 AEFI 매뉴얼의 긴급한 재평가·개정이지 접종의 중단이 아니다 — 초록 자체가 그 근거를 준다. 기저 심질환 아동을 접종할 때 주의하라는 WHO의 권고가 실제로 사망 위험을 줄였다는 사실을, 저자는 새 분류 정의가 그런 관계를 인정하지 못하게 만든다는 논거로 쓴다. 분류 도구가 특정 방향으로 기울면 실제 위험을 놓치고 그래서 아이가 다칠 수 있다는 주장이며, 저자의 마지막 문장은 '백신의 안전'이 아니라 '아이의 안전'이다.
사망은 특히 어렵다. 접종과 시간적으로 가까운 우연한 사망은 이상반응으로 보고될 수 있고, 이런 사건은 지역사회와 의료진에게 특정 백신, 나아가 예방접종 사업 전반의 안전성에 대한 우려를 일으키기 때문에 특히 민감하다. WHO 인과성 평가 방법론을 사망에 적용한 리뷰는 이렇게 정리한다. 인과적으로 일치하는 반응이 사망에 이르는 경우는 매우 드물며, 백신 제품 관련(아나필락시스, 내장친화성 질환 등), 백신 품질 결함(불완전하게 약독화된 생백신 등), 접종 오류(백신 바이알 오염 등)와 관련될 수 있다. 반면 접종과 불일치하는 사건은 영유아 사망을 설명할 수 있는 우연한 조건들에 기인한다. 영아 사망률이 높은 나라에서는 사망과 접종의 우연한 동시 발생이 드물지 않게 일어나며, 그래서 부검 정보를 확보하고 AEFI 조사와 인과성 평가를 수행하는 견고한 체계가 필수적이다 (PMID 26608326).
그리고 이 도구는 사람이 돌린다. 인도의 AEFI 감시 체계를 정리한 리뷰는 국가 AEFI 사무국 설립, 국가기술협력센터, 위험 커뮤니케이션 전략 개발, 품질관리 인증 같은 성과를 열거하면서 동시에 과제를 적는다 — 보고된 중대 AEFI 수는 여전히 기대치보다 훨씬 적고, 지구·주 단위 AEFI 위원회가 설치되기는 했으나 상당수가 제대로 기능하지 못하고 있다 (PMID 29170922).
방법론만 늘어놓으면 도구가 아무것도 못 잡는 것처럼 읽힌다. 그 반대다. 아래는 도구들이 잡아낸, 인과가 확립된 신호들이다. 여기서는 크기와 층을 초록이 말하는 그대로 적는다.
먼저 가장 오래되고 가장 논쟁이 적은 것부터. 모더나가 2년간 7억 7,200만 회분 이상이 투여된 뒤 자사 글로벌 안전성 데이터베이스를 검토한 분석을 보자. 2020년 12월 18일부터 2022년 12월 17일까지 접수된 65만 8,759건의 사례 보고에 251만 7,669건의 이상사건이 담겨 있었고, 그중 83.4%가 비중대였으며 0.7%(251만 7,669건 중 1만 7,751건)가 치명적이었다. 특별 관심 이상반응은 전체 이상사건의 13.7%였고, 대부분의 특별 관심 이상반응의 보고율은 기대 배경 발생률보다 낮았다. 예외가 셋이었다 — 접종 후 3일 아나필락시스의 관찰 대 기대 비 2.09(95% CI 1.93~2.25), 12~40세에서 접종 후 7일 심근염 3.89(3.50~4.32)이며 남성의 2차 접종 후에는 8.57(6.88~10.68), 그리고 같은 12~40세 층의 접종 후 7일 심낭염 3.47(2.89~4.16). 저자들의 결론은 이 분석이 아나필락시스·심근염·심낭염에 대해서는 위험 증가의 근거를 찾았고 사전에 강화 감시 대상으로 지정한 다른 특별 관심 이상반응에 대해서는 찾지 못했다는 것이다 (PMID 38500575).
아나필락시스는 이 글에서 여러 번 다른 맥락으로 등장했다. VAERS의 포착률을 재는 기준이었고(13~76%) (PMID 33039207), 배경률을 추정해야 할 대상이었으며(한국에서 10년 사이 인구 10만 명당 4.28→22.90건) (PMID 38381729), WHO 인과성 평가에서 사망에 이를 수 있는 인과적으로 일치하는 반응의 대표 예로 꼽히는 것이기도 하다 (PMID 26608326). 즉 접종 후 아나필락시스는 도구들이 서로 다투는 대상이 아니라, 도구들이 서로를 검정하는 기준점에 가깝다.
그런데 위의 2.09는 비율이지 크기가 아니다. 크기는 다른 설계에서 나온다. 홍콩에서 CoronaVac을 1회 이상 접종받은 125만 3,497명 중 60세 이상 62만 2,317명(평균 70.40세)이 받은 122만 9,423회분을 수정 자기대조 사례군으로 분석한 연구가 있다. WHO 백신안전성 국제자문위원회가 제안한 30개 특별 관심 이상반응을 입원 환경에서 접종 후 21일(아나필락시스는 2일) 이내로 보고 기저 기간과 비교했다. 1차와 3차 접종은 유의한 초과 위험과 연관되지 않았고, 2차 접종 후 유일하게 유의했던 것이 아나필락시스였다 — 보정 발생률비 2.61(95% CI 1.08~6.31), 위험차 10만 명당 0.61건(0.03~1.81). 저자들의 결론은 고령이 SARS-CoV-2 감염 후 나쁜 결과와 연관되므로 코로나19가 유행하는 지역에서는 고령자 접종의 편익이 위험을 능가하며, 안전성의 지속적 감시가 필요하다는 것이다 (PMID 35813276). 비율만 있고 크기가 없으면, 이 글이 도구 ②에서 경계한 바로 그 상태 — 분모 없는 숫자 — 가 된다.
이스라엘은 2020년 12월부터 2021년 5월까지 BNT162b2 2회 접종을 완료한 약 510만 명을 대상으로, 이상반응 감시에서 심근염 보고가 나온 뒤 능동 감시를 시작했다. 심근염 증상을 보인 304명 중 21명은 다른 진단을 받았고, 남은 283건 중 142건이 BNT162b2 접종 후였으며 그중 136건이 확정 또는 추정 진단이었다. 임상 양상은 129명(95%)에서 경증으로 판정됐고, 전격성 경과 1건은 사망했다. 1차와 2차 접종 후 발생률의 위험차는 10만 명당 1.76(95% CI 1.33~2.19)이었고, 16~19세 남성에서 가장 커서 10만 명당 13.73(8.11~19.46) 이었다. 과거 데이터에 기반한 기대 발생률 대비 표준화발생비는 5.34(4.48~6.40)였고, 2차 접종 후 16~19세 남성에서 13.60(9.30~19.20)으로 가장 높았다. 2차 접종 후 30일 동안 비접종자 대비 발생률비는 2.35(1.10~5.02)였으며, 역시 16~19세 남성에서 8.96(4.50~17.83)으로 가장 높아 6,637명당 1명 꼴이었다. 저자들의 결론은 심근염 발생률이 낮지만 BNT162b2 접종 후, 특히 2차 접종 후 젊은 남성에서 증가했으며, 접종 후 심근염의 임상 양상은 대체로 경증이었다는 것이다 (PMID 34614328).
'층을 보지 않으면 사라진다'는 말의 뜻은 모더나 글로벌 안전성 데이터베이스 분석에서 가장 선명하다. 최소 1회 이상 mRNA-1273을 접종받은 전 세계 2억 5,200만 명에서 심근염/심근심낭염 3,017건이 보고됐다. 전체 보고율은 10만 인년당 9.23건으로, 기대 기준율 10만 인년당 9.0건과 비슷했다(발생률비 1.03, 95% CI 0.97~1.08). 여기서 멈추면 "신호 없음"이다. 그런데 성별과 연령으로 층화하면 40세 미만 남성에서 관찰률이 가장 높았고, 특히 18~24세 남성은 10만 인년당 53.76건으로 기대보다 높았다(발생률비 3.10, 2.68~3.58). 알려진 접종 후 7일 이내 사례만 보면 18~24세 남성의 2차 접종 후 관찰률이 10만 회분당 4.23건으로 가장 높았다 (PMID 35666513).
능동 감시 자료만 모은 메타분석이 가장 정밀한 층별 추정치를 준다. 접종군과 비접종군(또는 비접종 시기)을 비교한 연구만 포함하고 수동 감시 자료는 보고 오류에 취약하다는 이유로 제외한 17편의 메타분석에서, 귀속위험이 가장 높았던 것은 BNT162b2 2차 접종 후 12~17세 남아 10만 회분당 10.18건(95% CI 0.50~19.87), mRNA-1273의 경우 역시 2차 접종 후 18~24세 남성 10만 회분당 20.02건(10.47~29.57) 이었다. 저자들은 이 논문 서두에 mRNA 백신 접종 후 심근염·심낭염 위험이 확립돼 있으며 젊은 남성에서 가장 높다고 명시한다 (PMID 39673764).
캐나다 브리티시컬럼비아의 관찰 대 기대 분석은 같은 그림을 다른 각도에서 보여 준다. 접종 후 7일 이내 심근염/심근심낭염으로 인한 입원 또는 응급실 방문은 10만 회분당 0.97건(관찰 대 기대 비 14.81, 95% CI 10.83~16.55), 21일 이내는 1.37건(7.03, 5.92~8.29)이었다. 10만 회분당 발생은 12~17세 2.64건과 18~29세 2.63건이 더 높은 연령대보다 높았고, 남성 1.64건 대 여성 0.35건, 2차 접종 1.90건 대 3차 접종 0.76건, mRNA-1273 1.44건 대 BNT162b2 0.74건이었다. 가장 높은 관찰 대 기대 비는 18~29세 남성이 mRNA-1273 2차 접종을 받은 경우로 148.32(95.03~220.69) 였다. 저자들의 해석은 절대 발생률은 낮으나 백신 종류·연령·성별이 접종 전략을 세울 때 고려해야 할 중요한 인자이며, 18~29세에는 mRNA-1273보다 BNT162b2를 우선 사용하는 것을 지지한다는 것이다 (PMID 36410749).
영국의 SCCS는 감염과 나란히 놓았다. 13세 이상 4,284만 2,345명이 최소 1회 접종을 받았고, 2,124만 2,629명이 3회를 받았으며, 593만 4,153명이 접종 전후로 SARS-CoV-2에 감염됐다. 심근염은 2,861명(0.007%)에게 발생했고 그중 617건이 접종 후 1~28일에 있었다. 접종 후 1~28일 발생률비는 ChAdOx1 1차 1.33(1.09~1.62), BNT162b2 1차 1.52(1.24~1.85)·2차 1.57(1.28~1.92)·부스터 1.72(1.33~2.22)였고, mRNA-1273 2차 접종 후에는 11.76(7.25~19.08) 으로 훨씬 높았으며 부스터 후에도 2.64(1.25~5.58)로 지속됐다. 같은 분석에서 SARS-CoV-2 양성 판정 후의 발생률비는 접종 전 11.14(8.64~14.36), 접종 후 5.97(4.54~7.87)이었다. 모든 백신에서 연관은 40세 미만 남성에서 더 강했다. 이 연구가 100만 명당으로 센 '초과 심근염 건수'의 결과 정의는 심근염으로 인한 입원 또는 사망이다. 그리고 40세 미만 남성에서는 mRNA-1273 2차 접종 후 100만 명당 초과 심근염(입원 또는 사망) 건수가 97건(91~99)으로, 양성 판정 후 16건(12~18)보다 많았다. 40세 미만 여성에서는 mRNA-1273 2차 접종 후 7건(1~9)과 양성 판정 후 8건(6~8)으로 비슷했다. 저자들의 결론은 전체적으로 심근염 위험은 접종보다 감염 후가 크며 BNT162b2 부스터를 포함한 연속 접종 후에도 위험은 완만하지만, 접종 후 심근염 위험은 젊은 남성에서, 특히 mRNA-1273 2차 접종 후에 더 높다는 것이다 (PMID 35993236).
이 신호가 코로나19 백신만의 것은 아니다. 22편, 접종 4억 527만 2,721회분을 모은 메타분석에서 전체 심근심낭염 발생률은 100만 회분당 33.3건(95% CI 15.3~72.6)이었고, 코로나19 백신 18.2건(10.9~30.3, 11편, 3억 9,536만 1,933회분)과 비코로나19 백신 56.0건(10.7~293.7, 11편, 991만 788회분) 사이에 유의한 차이가 없었다(p=0.20). 이 "차이 없음"은 조심해서 읽어야 한다 — 비코로나 백신 쪽 추정치의 신뢰구간은 100만 회분당 10.7에서 293.7까지 벌어져 있고(근거 확실성은 코로나 백신 쪽이 high, 비코로나 쪽이 moderate로 평가됐다), 그 폭의 상당 부분은 천연두 백신이 끌어올린 것이다. 코로나19 백신과 비교해 천연두 백신 후 발생률이 유의하게 높았고(132.1건, 81.3~214.6, p<0.0001), 인플루엔자 백신(1.3건, p=0.43)이나 그 밖의 비천연두 백신들(57.0건, p=0.58)과는 유의한 차이가 없었다. 코로나19 백신 접종자 안에서는 남성, 30세 미만, mRNA 백신, 2차 접종에서 발생률이 유의하게 높았다. 저자들의 해석은 코로나19 백신 접종 후 심근심낭염의 전반적 위험은 낮으나 젊은 남성에서 발생률이 증가하며, 그럼에도 이런 드문 이상사건의 위험은 심근심낭염을 포함한 코로나19 감염의 위험과 함께 저울질돼야 한다는 것이다 (PMID 35421376).
감염과의 비교는 캐나다 3개 주 자료에서도 나온다. 12세 이상에서 mRNA 백신 2차 접종 1,886만 817건과 RT-PCR 양성 86만 335건을 견줬을 때, 노출 후 21일 이내 심근염/심낭염으로 인한 입원 또는 응급실 방문이 각각 686건과 160건 있었다. 접종 후 발생률은 감염 후보다 낮았다(BNT162b2/감염 발생비 0.14, 95% CI 0.07~0.29; mRNA-1273/감염 0.28, 0.20~0.39). 접종군 안에서는 접종 간격이 길수록 발생률이 낮았다(56일 이상 대 15~30일 발생비 BNT162b2 0.28, mRNA-1273 0.26) (PMID 38439866).
경과는 어땠나. 2020년 1월부터 2024년 12월까지의 코호트·등록부·감시 자료를 종합한 체계적 문헌고찰은, mRNA 코로나19 백신 후 심근염이 드문 이상반응으로 확인됐고 2차 접종 후와 젊은 남성에서 가장 흔했다고 정리한다. 여러 연구에서 사례는 대체로 경증·자기한정적이었고 대부분의 환자가 합병증 없이 회복했다. 반대로 SARS-CoV-2 감염 후 심근염은 입원율과 사망률이 더 높은 등 일관되게 더 중한 결과와 연관됐다. 저자들의 결론은 백신 연관 심근염이 드물고 대개 경증·자기한정적이며 단기 회복이 우수하다는 것, 접종자는 원내 사망과 삽관의 오즈도 더 낮다는 것, 그리고 mRNA 접종의 편익–위험 프로파일이 전체적으로 강하게 유리하다는 것이다 (PMID 42041954). 이 리뷰가 말하는 회복은 단기 회복임을 그대로 옮겨 둔다.
그리고 같은 신호를 다르게 읽은 분석도 소스 안에 있다. VAERS 자료로 청소년의 백신 연관 심근심낭염을 CDC 기준에 따라 식별한 위험–편익 분석은, 253건(1차 접종 후 129건, 2차 접종 후 124건) 중 86.9%가 입원했다고 보고했다. 2차 접종 후 발생률은 100만 명당 12~15세 남아 162.2건, 16~17세 남아 93.0건이었다. 델타 유행기의 코로나19 입원과 견줬을 때 12~17세에서 2회 접종이 일관되게 유리했던 것은 기저질환이 있는 비면역 여아뿐이었고, 감염력이 있고 기저질환이 없는 남아에서는 국제 추정치를 기준으로 하면 1회 접종조차 편익보다 위험이 컸다. 오미크론 상황에서는 1회 접종이 비면역 아동에게 보호적일 수 있으나 2차 접종이 인구 수준에서 추가 편익을 주는 것으로 보이지 않았다. 저자들의 결론은 중증 질환에 대한 보호와 백신 연관 심근심낭염 위험을 저울질하는 개별화된 소아 접종 전략을 강하게 지지한다는 것, 그리고 이 이상반응의 성격과 함의, 그리고 이 저위험 집단에서 해를 줄이는 접종 전략에 대한 연구가 필요하다는 것이다 (PMID 35156705).
이 논문을 여기 나란히 두는 이유는 결론을 고르기 위해서가 아니다. 이 편의 주제가 정확히 여기 있기 때문이다. 이 분석의 발생률 추정치는 VAERS, 즉 수동 보고 자료에서 나왔다 — 이 글이 앞서 "발생률을 계산할 수 없다"고 적은 바로 그 시스템이다. 그리고 앞서 본 능동 감시 메타분석은 수동 감시 자료가 보고 오류에 취약하다는 이유로 아예 제외했다 (PMID 39673764). 같은 사건에 대해 두 도구가 서로 다른 크기를 내놓고, 각자 상대 도구의 약점을 근거로 자기 추정치를 옹호한다. 층화의 중요성을 지적한 또 다른 체계적 문헌고찰은 이 문제를 정면으로 다룬다 — 심근염 발생률을 보고한 29편 중 성별·연령·차수·제조사 네 층화 인자를 모두 쓴 것은 28%(8/29)뿐이었고, 45%(13/29)는 하나 이하만 썼다. 네 층화 인자를 모두 쓴 연구에서 최고 발생률은 10만 명(또는 회분)당 8.1~39건 범위였고, 여섯 편이 mRNA 백신 2차 접종 후 12~24세 남성에서 10만 명(또는 회분)당 15건 초과를 보고했다. 저자들의 결론은 관련 위험 인자로 층화하지 않으면 고위험군에서는 위험이 희석되고 저위험군에서는 부풀려진다는 것, 그리고 mRNA 백신 2차 접종을 받는 40세 미만 남성이 가장 위험이 크다는 것이다 (PMID 36576362).
덴마크와 노르웨이는 ChAdOx1-S 1차 접종을 받은 18~65세 28만 1,264명(덴마크 14만 8,792명, 노르웨이 13만 2,472명)의 접종 후 28일 사건율을 각국 일반 인구의 연령·성별 배경률과 비교했다. 동맥 사건의 표준화이환비는 0.97(95% CI 0.77~1.20)로 증가가 없었다. 정맥혈전색전증은 관찰 59건 대 기대 30건으로 표준화이환비 1.97(1.50~2.54), 10만 접종당 초과 11건(5.6~17.0) 이었다. 뇌정맥혈전은 표준화이환비 20.25(8.14~41.73), 10만 접종당 초과 2.5건(0.9~5.2)이었다. 혈소판감소/응고장애는 1.52(0.97~2.25), 출혈은 1.23(0.97~1.55)이었다. 저자들은 나머지 안전성 결과가 대체로 안심할 만하며 혈소판감소/응고장애와 출혈의 약간 높은 발생률은 접종자에 대한 감시 강화의 영향일 수 있다고 적고, 정맥혈전색전증의 절대 위험은 작으며 백신의 입증된 이로운 효과와 국가별 맥락, 일반화 가능성의 한계에 비추어 해석해야 한다고 결론짓는다. 같은 코호트에서 사망은 관찰 15건 대 기대 44건이었다 (PMID 33952445).
마지막 숫자는 조심해서 읽어야 한다. 관찰 15건 대 기대 44건을 백신이 사망을 3분의 1로 줄였다는 뜻으로 읽는 것은 무리다. 이 논문의 초록은 그 숫자를 해석하지 않지만, 같은 초록에 코호트의 구성이 적혀 있다 — 덴마크 코호트는 중앙 연령 45세에 80%가 여성, 노르웨이 코호트는 중앙 연령 44세에 78%가 여성이다 (PMID 33952445). 접종 초기에 먼저 접종받은 집단과 일반 인구가 같지 않다는 것이 자연스러운 읽기다. 그런 종류의 차이를 다른 나라 자료에서 직접 정량화한 것이 뒤에 나올 건강한 접종자 효과다 (PMID 40315999).
영국·스코틀랜드·웨일스의 통합 자료 1,163만 7,157명, 680만 8,293 인년을 대상으로 한 SCCS는 뇌정맥동혈전증을 정밀하게 겨눴다. 관찰 기간 동안 발생한 뇌정맥동혈전증은 총 201건이었다(100만 인년당 29.5건). ChAdOx1 1차 접종자에서 81건(약 100만 회분당 16.34건), BNT162b2 1차 접종자에서 40건(약 100만 회분당 12.60건)이 발생했다. 접종 후 28일 발생률비는 ChAdOx1 1.93(95% CI 1.20~3.11), BNT162b2 0.78(0.34~1.77)이었다. 저자들은 이를 ChAdOx1 접종 후 뇌정맥동혈전증 위험의 작은 상승이라고 표현하며, 여러 대형 자료를 통합했음에도 사건 수가 적어 추정치가 부정확할 수 있다는 한계를 함께 적는다. 그리고 이 근거가 백신 정책의 위험–편익 분석과 일반 대중에게 위험을 정량적으로 알리는 데 유용할 수 있다고 결론짓는다 (PMID 35192598). GVDN의 9,900만 명 코호트에서도 ChAdOx1 1차 접종 후 뇌정맥동혈전증 O/E는 3.23(2.51~4.09)이었다 (PMID 38350768).
얀센 백신에서는 혈소판감소가 별도 신호로 잡혔다. 2021년 2~12월 VAERS에 접수된 Ad26.COV2.S 접종 후 혈소판감소 보고 100건에서, 혈소판 수 중앙값은 마이크로리터당 3만 3,000개(사분위범위 8,000~8만 6,000)였고 15건(15%)은 5,000개 이하였다. 발현까지 중앙값 9일(사분위범위 3~18.5)이었고 69건(69%)이 접종 후 14일 이내에 시작됐다. 84건(84%)이 중대했고 사망 6건이 포함됐다. 미국 성인에게 투여된 약 1,629만 2,911회분을 분모로 하면 조보고율은 10만 회분당 0.61건, 관찰 대 기대 비는 2.43(95% CI 1.97~2.95)이었다. 저자들의 결론은 이 결과가 Ad26.COV2.S 접종 후 혈소판감소 위험 증가를 시사한다는 것이다 (PMID 35667915). 다만 이 추정치도 수동 보고 시스템에서 나왔다 — 이 글이 뒤에서 다른 논문에 적용하는 잣대를 여기에도 똑같이 적용해 둔다.
그런데 이 신호에서 가장 중요한 것은 숫자가 아니라 검사법이다. 혈소판인자 4(PF4)는 헤파린유발 혈소판감소증(HIT)의 핵심 매개체로 알려져 있었는데, 2021년 VITT의 표적 항원으로 지목되면서 관심이 폭증했다. 강한 양이온성 케모카인인 PF4가 음전하를 띤 원핵 미생물에 결합하면 구조 변화가 일어나고, 그 변화가 적응면역계가 인식하는 위험 신호가 된다. 고친화도 자가항체의 결합이 내인성 단백질의 구조를 바꿔 이물 항원으로 인식되게 만드는 것이 자가면역의 새로운 기전이며, HIT와 VITT가 그 예다. 그리고 여기서 실무적으로 결정적인 대목이 나온다 — 세척혈소판을 쓰는 기능 검사는 헤파린을 넣었을 때 HIT 항체를, PF4를 넣었을 때 VITT 항체를 검출한다. 미세역가판을 쓰는 고상 PF4 의존 면역측정법은 HIT와 VITT 항체 모두에 민감하지만, PF4/헤파린 항원을 비드에 코팅한 신속 면역측정법은 HIT에는 민감하고 특이적이나 VITT 항체에는 그렇지 않다 (PMID 37150909).
즉 같은 환자를 같은 날 검사해도 어떤 검사를 쓰느냐에 따라 결과가 갈린다. "우리가 어떻게 아는가"라는 질문이 통계 설계만의 문제가 아니라는 것을 이보다 잘 보여 주는 예는 드물다.
Ad26.COV2.S의 사례는 앞서 봤다(PMID 34617967, PMID 36723942). 이 신호는 코로나19 백신에 국한되지 않는다.
재조합 대상포진 백신(Shingrix, RZV)에 대해 미국 메디케어 자료로 65세 이상 RZV 접종자 84만 9,397명과 생 대상포진 백신(Zostavax) 접종자 181만 7,099명을 비교한 연구가 있다. 코호트 분석에서 RZV 접종자의 길랑바레증후군 위험은 ZVL 접종자보다 높았다(발생률비 2.34, 95% CI 1.01~5.41, p=.047). 자기대조 분석에서는 위험 기간(1~42일)에 24건, 대조 기간(43~183일)에 20건이 발생했고, 청구자료 기반 분석에서 위험 기간의 발생률비는 2.84(1.53~5.27, p=.001)로 귀속위험은 RZV 100만 회분당 3건(0.62~5.64) 이었다. 의무기록 기반 분석은 이 증가를 확인했다(발생률비 4.96, 1.43~17.27, p=.01). 저자들의 결론에는 두 문장이 함께 들어 있다 — 메디케어 인구에서 RZV 접종 후 42일 동안 길랑바레증후군 위험이 약간 증가하며 100만 접종당 약 3건이 초과 발생한다. 그리고 임상의와 환자가 이 위험을 알아야 하지만, 대상포진과 그 합병증의 위험을 줄이는 효과적 백신의 편익을 함께 고려하면 위험–편익 균형은 여전히 접종에 유리하다 (PMID 34724025).
글로벌 백신 데이터 네트워크가 20개 사이트에서 공통 프로토콜로 수행한 다국가 SCCS는 백신별 차이를 보여 준다. 전자자료로 식별된 2,086건 중 의무기록 검토를 마친 접종 후 길랑바레증후군 410건에서, 브라이턴 협업체 확실성 수준 1~2(확진)는 49건이었다. ChAdOx1-S 접종 후 확진 길랑바레증후군 위험은 증가했다(상대발생 3.10, 95% CI 1.12~8.62). 반면 확실성 수준 1~4를 포함한 분석에서 BNT162b2(0.48, 0.27~0.85)와 CoronaVac(0.04, 0.00~0.61) 접종 후에는 위험이 감소했다. 그리고 전자자료로 식별된 SARS-CoV-2 감염 후 길랑바레증후군 489건에서 감염 후 위험은 증가했다(상대발생 3.35, 1.83~6.11) (PMID 40440921).
계절 인플루엔자 백신. 2023-2024 시즌 미국 상업보험 가입자 6개월~64세 약 1,000만 명을 대상으로 9개 결과를 SCCS로 본 분석에서, 통계적으로 유의한 위험 증가는 두 가지뿐이었다. 열성경련(접종 후 0~1일 위험 기간)에서 표준용량 백신 발생률비 1.68(95% CI 1.17~2.43), 전체 인플루엔자 백신 1.67(1.16~2.41), 그리고 일과성허혈발작(1~21일)에서 표준용량 1.28(1.04~1.59), 전체 1.29(1.05~1.59)였다. 나머지 결과(아나필락시스, 뇌염/뇌척수염/급성파종성뇌척수염, 길랑바레증후군, 횡단척수염, 출혈성뇌졸중, 비출혈성뇌졸중)에서는 유의한 증가가 없었다. 저자들의 결론은 이 시즌 인플루엔자 접종 후 이상 건강 결과의 위험이 최소였으며, 열성경련과 일과성허혈발작의 잠재적 위험은 계절 인플루엔자 접종의 알려진 편익과 함께 신중히 고려돼야 한다는 것이다 (PMID 40845790).
대상포진 백신 후 일시적 대상포진. 호주에서 65세 이상 RZV 무료접종 사업이 시작된 뒤 접종 직후 대상포진이 나타난다는 임상의 보고가 이어졌다. 두 개의 독립 자료(일반진료 자료, 주 단위 연계 자료)로 각각 SCCS를 돌린 결과, 일반진료 자료에서만 65세 이상 성인의 1차 접종 후 21일 이내 대상포진 진료가 11배 증가했다(상대발생 10.96, 95% CI 10.34~11.62, p<.0001). 젊은 성인에서는 증가가 없었다. 그리고 결론의 나머지 절반이 중요하다 — 2차 접종 후에는 모든 연령군에서 대상포진 위험이 감소했고, 2회 접종을 완료한 접종자에서 대상포진이 73% 감소했으며, 대상포진후신경통 위험은 증가하지 않았다. 저자들의 결론은 65세 이상에서 1차 접종 직후 대상포진 진료가 일시적으로 증가하지만 그 사례들은 경증일 가능성이 높고 2회 접종 완료 후에는 백신 효과의 명확한 근거가 있다는 것이다 (PMID 40924159).
로타바이러스 백신. 두 번째 세대 백신에서도 위험이 완전히 사라지지는 않았다. 2008~2014년 VAERS에 접수된 RV1(Rotarix) 접종 후 확인된 장중첩증 108건을 자기대조 위험기간 분석으로 본 결과, 1차 접종 후 3~6일과 0~2일을 비교한 일간 보고비는 7.5(95% CI 2.3~24.6)였고, 이는 10만 접종당 초과 1.6건(0.3~5.8) 에 해당했다. 2차 접종 후에는 상승했으나 유의하지 않았다(2.4, 0.8~7.5). 민감도 분석에서 초과 위험은 10만당 1.2~2.8건 범위였다. 저자들의 결론은 RV1 1차 접종 후 3~6일에 장중첩증 위험 증가가 관찰되지만, RV1에 귀속되는 소수의 장중첩증 추정 건수는 로타바이러스 접종의 편익으로 상쇄된다는 것이다 (PMID 26276687).
한쪽만 적으면 이 글은 도구 소개가 아니라 위험 목록이 된다. 같은 도구들이 잡았다가 놓아준 것도 함께 봐야 한다.
노시보 — 그리고 노시보에 대한 반론. 위약군 이야기는 앞서 했다(PMID 35040967, PMID 36464541). 무엇이 이 반응을 키우는지도 측정됐다. 덴마크 전국 코호트 8만 5,080명 중 4%가 건강 불안을, 30%가 코로나19 백신에 대한 구체적 우려를 보고했고, 26%가 접종 후 하나 이상의 전신 이상반응을 보고했다. 공변량 보정 후 건강 불안이 있는 참가자는 그렇지 않은 참가자보다 전신 이상반응을 보고할 오즈가 1.21배(95% CI 1.10~1.33), 백신에 대한 구체적 우려가 있는 경우는 1.51배(1.45~1.58)였다 (PMID 39481186). 약물감시 기록과 설문을 결합한 사례–대조 연구에서는 아나필락시스 없이 알레르기 유사 증상을 보고한 320건과 반응원성·국소반응을 보고한 718건을 비교했다. 노시보 반응은 알레르기 병력(OR 1.78, 95% CI 1.32~2.4) 및 코미나티 백신(OR 1.60, 1.20~2.14)과 양의 연관, 백신 효과에 대한 인식과는 음의 연관(OR 0.93, 0.88~0.98)을 보였다. 저자들의 결론은 노시보 효과가 백신 종류에 따라 다르게 나타나며 알레르기 병력이 있거나 백신 효과를 낮게 인식하는 사람에게 더 흔하다는 것, 그리고 이것이 명확한 근거 기반 소통의 중요성을 시사한다는 것이다 (PMID 40265270).
그런데 노시보 이야기를 그대로 밀고 나가면 반증에 부딪힌다. 독일 리히텐펠스 접종센터에서 시행한 무작위 임상시험(LIFe Study)은 설명 방식을 바꿔서 이상반응을 줄일 수 있는지 직접 시험했다. 대조군 1,006명은 가능한 모든 이상반응을 상세히 설명하는 심층 브리핑을, 실험군 937명은 의학적으로 관련 있는 사실만 담은 간결한 브리핑을 받았다. 12개 이상반응을 0~3점으로 평가해 0~36점으로 합산한 결과, 평균 이상반응 점수는 대조군 3.95(σ=4.70)와 실험군 3.96(σ=4.75)으로 차이가 없었다. 증상 완화를 위한 약물 사용(208명 대 192명, p=0.54)이나 병가(82명 대 82명, p=0.32)에서도 차이가 없었다. 더 높은 이상반응 점수는 Comirnaty 대비 Spikevax 추가 접종, 젊은 나이(r=-0.15, 95% CI -0.19~-0.11, p=9×10⁻¹²), 여성(평균 5.00, σ=5.32 대 남성 3.05, σ=3.93)과 연관됐다. 저자들의 결론은 노시보 효과가 코로나19 접종에서 유의한 인자가 아니었음을 시사한다는 것이다 (PMID 40561570). 노시보라는 설명이 어디까지 갈 수 있는지에 대한 정직한 상한선이다. 위약군 메타분석과 이 무작위 시험은 서로 다른 것을 측정했고, 둘 다 이 도구 상자 안에 남아 있다.
미디어 효과. 앞서 본 뉴질랜드의 두 연구가 그렇다 (PMID 29128382, PMID 36435094).
건강한 접종자 효과. 오스트리아의 코로나19 감염력이 있는 성인 전체 432만 명 자료 (PMID 40315999).
보고됐으나 확인되지 않은 신호들. 조기난소부전(PMID 36732165), HPV 9가 백신과 길랑바레증후군(VAERS 불균형 분석에서 GBS 11건 대 전체 이상사건 1만 4,367건, 비례보고비 0.79, 95% CI 0.44~1.44로 신호 없음 — 다만 저자들은 사례 수가 적고 수동 감시의 내재적 제약이 있어 이 결과가 보고 패턴을 반영할 뿐 인과나 절대 발생률을 확립할 수 없다고 명시한다) (PMID 42254807), 이명(PMID 40716143), 인플루엔자 백신과 급성신손상(PMID 39238434).
급성 심혈관 사건과 사망. 이스라엘에서 2차 접종을 받은 570만 112명 중 접종 후 60일 이내 입원이 필요한 급성 심혈관 사건(급성심근경색·급성뇌졸중·급성혈전색전증)을 겪은 사례를 SCCS로 분석했다(심근염 제외). 기술적 이유로 106건을 제외한 뒤 위험 기간(접종 후 첫 30일)에 1,979건, 대조 기간(다음 30일)에 2,078건이 발생해 오즈비는 0.95(95% CI 0.90~1.01, p=0.12), 보정 오즈비는 0.88(0.72~1.08)이었다. 연령군별로 나눠도 위험 증가가 없었다. 사망 분석은 두 기간 모두 사건 수가 적었고, 저자들은 이 사망 자료가 편향됐을 수 있다고 적는다 (PMID 38659032). 그런데 같은 설계를 모은 메타분석은 다른 답을 낸다. 코로나19 백신 접종 직후 기간의 사망을 다룬 자기대조 사례군 연구 3편, 약 75만 명을 통합한 메타분석에서, 전체 사망은 접종과 유의한 연관이 없었으나(통합 위험비 0.89, 95% CI 0.71~1.10, p=.28), 심장 관련 사망은 통합 위험비 1.06(1.02~1.11, p=.007)으로 증가와 연관됐다. 하위군 분석에서 남성이 심장 관련 사망 발생 증가와 유의하게 연관됐다(위험비 1.09, 1.02~1.15, p=.006). 저자들의 결론은 코로나19 백신 접종이 심장 관련 사망의 작은 증가와 연관될 수 있으며 특히 남성에서 그렇다는 것이다 (PMID 37534766). 통합된 연구가 3편뿐이라는 것은 이 추정치의 큰 한계이고, 이 글이 인용한 개별 SCCS들과 방향이 어긋난다. 그러니 여기서도 결론은 하나가 아니다 — 원리가 다른 여러 방법으로 봐야 한다는 앞의 원칙이 그대로 적용된다.
미국 VSD 8개 사이트에서 사망을 수정 SCCS 설계로 분석한 연구에서는, BNT162b2의 경우 비코로나 사망·전체 사망·네 가지 심장 관련 사망 결과의 상대발생이 두 차수와 두 위험 기간 모두에서 1 미만이었고 95% 신뢰구간이 1을 제외했다. mRNA-1273에서는 점추정치가 모두 1 미만이었으나 두 추정치의 신뢰구간이 1을 포함했고, Ad26.COV2.S에서는 심장 관련 사망 상대발생이 14일 위험 기간 0.94~0.98, 28일 위험 기간 0.68~0.72 범위에 신뢰구간이 1을 포함했다 (PMID 38388239).
뇌염과 뇌수막염 — 잘라 읽으면 안 되는 사례. 한국에서 4,456만 4,345명에게 투여된 1억 2,995만 6,027회분을 대상으로 한 SCCS 분석에서, 위험 기간(접종 후 1~28일)에 뇌염 251건, 뇌수막염 398건이 발생했다(100만 회분당 각각 1.9건, 3.1건). 뇌수막염은 어떤 백신에서도 위험 증가가 없었다(발생률비 1.03, 95% CI 0.91~1.16). 그러나 뇌염은 접종 후 28일 이내에 전반적으로 위험이 증가했고(1.26, 1.08~1.47), 백신별로는 ChAdOx1-S에서만 유의했다(1.49, 1.03~2.15). 저자들의 결론은 코로나19 백신 접종 후 뇌염 위험이 전반적으로 증가한 것으로 보이지만 절대 위험은 작으며 백신 신뢰를 저해해서는 안 된다는 것, 그리고 뇌수막염과는 유의한 연관이 없다는 것이다 (PMID 38486297).
영국의 4CMenB 사례. 2015년 9월부터 2017년 5월까지 영국에서 2~18개월 아동 약 129만 명이 약 300만 회분의 수막구균 B군 백신을 접종받았다. 옐로카드 제도로 접수된 의심 이상반응 보고는 902건이었고, 그중 366건(41%)이 국소반응, 364건(40%)이 발열이었다. 경련 보고는 55건(6%)으로 연령보정 관찰 대 기대 비는 0.13(95% CI 0.10~0.17)이었다. 가와사키병은 3건(1% 미만, 관찰 대 기대 비 1.40, 0.29~4.08), 2~4개월 아동의 접종 후 3일 이내 영아돌연사증후군은 3건(1% 미만, 0.44, 0.12~1.14)이었다. 유일하게 예상 밖이었던 발견은 160건의 국소반응 보고가 접종 부위의 지속성 결절을 기술했다는 것이다 — 대개 다른 국소 증상은 동반하지 않았다. 저자들은 광범위한 사용 후에도 유의한 안전성 우려가 발견되지 않았으나 이 의심 이상반응들을 더 규명하기 위해 감시를 이어 가는 것이 중요하다고 결론짓는다 (PMID 30169281).
그리고 이상반응을 겪은 뒤 다시 접종받는 문제. 캐나다 특수예방접종클리닉 네트워크에서 2013~2019년에 이상반응 때문에 평가받은 588명(627건의 이상반응, 570건[91%]이 18세 미만 아동)을 추적한 전향 관찰 연구가 있다. 이상반응 유형은 즉시형 과민반응 130건(21%), 대국소반응 110건(18%), 비두드러기성 발진 51건(8%), 경련 26건(4%), 혈소판감소 11건(2%) 등이었다. 588명 중 513명(87%)에게 재접종이 권고됐고, 연구 기간 중 재접종 대상자 477명 중 299명(63%)이 실제로 재접종을 받았다. 이상반응 재발률은 전체 10%(31/299)였고, 대국소반응은 31%(15/49), 즉시형 과민반응은 7%(5/66)였다. 재발 중 중대한 것은 없었다. 백신 알레르기가 의심돼 피부검사를 받고 재접종한 92명에서 피부검사의 음성예측도는 96%(95% CI 92.5~99.5)였다 (PMID 35948192).
도구는 계속 추가되고 있다. 국제 특수예방접종서비스 네트워크(INSIS)는 드문 접종 후 이상반응의 원인과 위험 인자를 규명하기 위해 임상 자료와 다중오믹스 기술(전사체·단백체·대사체)을 통합하는 국제 컨소시엄이다. 표준화된 자료 수집·분석과 조화된 사례 정의를 갖추고, 코로나19 백신 후 심근염·심낭염·백신유발 면역혈전혈소판감소증 같은 드문 이상반응의 자료·검체 수집 프로토콜을 운영한다. 목표는 인구 전반의 위험–편익 평가를 개선하고, 더 안전한 백신의 발견과 개발에 쓸 실행 가능한 바이오마커를 찾아, 개인 맞춤 접종 전략을 뒷받침하는 것이다 (PMID 40716144).
한 가지는 분명히 해 두는 편이 정직하다. 이 글이 다룬 도구와 사례는 이 주제의 전부가 아니라 수집한 문헌 안에서 도구의 성질을 가장 잘 드러내는 것들이다. 어떤 백신의 안전성 프로파일을 요약한 문서가 아니고, 그럴 의도로 쓰이지도 않았다.
이 글의 목표는 어떤 결론을 심는 것이 아니라 다음에 어떤 숫자를 만나든 스스로 물을 수 있는 질문을 남기는 것이다.
1. 이 숫자는 무엇과 비교한 것인가. 배경률인가, 비접종군인가, 같은 사람의 다른 시기인가, 다른 백신인가. 비교 대상이 없으면 그 숫자는 크기를 갖지 않는다. 그리고 원리가 다른 여러 방법으로 봐야 하며 하나의 p값이 결론이 되어서는 안 된다는 것이, 한 방법론 논평의 권고다 (PMID 38793806).
2. 분모가 있는가. 보고 건수인가, 접종 회분당 발생률인가. 수동 보고 시스템에는 접종 회분이라는 분모가 없고, 그래서 발생률과 상대위험을 계산할 수 없다 (PMID 11535310, PMID 15071280).
3. 층화됐는가. 모더나 데이터베이스에서 2억 5,200만 접종자 전체의 심근염 보고율은 기대치와 거의 같았다(10만 인년당 9.23건 대 기대 9.0건, 발생률비 1.03). 같은 자료를 층으로 나누자 18~24세 남성에서 3.10이 나왔다 (PMID 35666513). 심근염 문헌 29편 중 네 층화 인자를 모두 쓴 것은 28%뿐이었다 (PMID 36576362).
4. 누가 보고했고, 그때 바깥에서 무슨 일이 있었는가. 보고량은 뉴스와 검색량을 따라 움직인다 (PMID 29128382, PMID 36435094). 그리고 보고 주체를 바꾸면 신호 목록 자체가 달라진다 (PMID 23444232).
5. 저자들이 마지막 문단에서 뭐라고 했는가. 이 글이 인용한 거의 모든 논문은 자기 한계를 스스로 적었다. VAERS의 길랑바레증후군 신호를 처음 보고한 논문은 그 결과가 예비적이라고 적었고 (PMID 34617967), 대상포진 백신의 길랑바레증후군 초과 위험을 보고한 논문은 같은 문단에서 위험–편익 균형이 접종에 유리하다고 적었으며 (PMID 34724025), 접종 후 대상포진 증가를 보고한 논문은 2회 접종 완료 후 73% 감소를 함께 적었다 (PMID 40924159). 논문을 잘라 쓰는 가장 흔한 방법은 마지막 문단을 빼는 것이다.
이 다섯 질문이 이 글이 남기려는 전부다. 도구는 계속 바뀌고, 백신도 바뀌고, 숫자도 바뀐다. 바뀌지 않는 것은 질문이다.