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백신 개발에는 보통 수년이 걸린다. 그런데 코로나19 백신은 1년 안에 나왔다. 빨랐다면 무언가를 건너뛴 것 아니냐는 의심은 자연스럽다. 이 글은 그 의심에 찬반을 매기는 대신, 속도가 정확히 어디서 나왔는지를 기제 단위로 분해한다. 임상시험의 시계는 왜 달력이 아니라 사건 수로 가는지, 항원 설계와 제조와 규제 심사에서 각각 무엇이 병렬로 옮겨졌는지, 그리고 무엇은 끝내 짧아지지 않았는지까지.
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세계보건기구가 코로나19를 국제적 공중보건 비상사태로 선포한 것이 2020년 1월 말, 팬데믹을 선언한 것이 3월 11일이었다 (PMID 32973779). 그리고 그해 12월, 두 개의 mRNA 백신이 잇달아 긴급사용을 승인받았다.
백신 개발에 보통 얼마나 걸리는지를 아는 사람이라면, 이 일정 앞에서 자연스럽게 떠오르는 문장이 하나 있다. "그렇게 빨리 나왔다면, 원래 하던 무언가를 건너뛴 것 아닌가."
이 글은 그 문장에 찬성표나 반대표를 던지려고 쓰지 않았다. 접종을 권하거나 말리는 글도 아니다. 대신 훨씬 단순하고 훨씬 답하기 좋은 질문 하나를 붙든다. 속도는 정확히 어디서 왔는가. 백신이 만들어져 사람에게 도달하기까지의 공정을 조각내면, 각 조각마다 시간을 잡아먹는 이유가 다르다. 어떤 조각은 실제로 크게 짧아졌고, 어떤 조각은 짧아진 게 아니라 순서가 바뀌었으며, 어떤 조각은 끝내 짧아지지 않았다. 그리고 짧아지지 않은 조각이 남긴 대가도 분명히 있다.
미리 밝혀 둘 것이 하나 있다. 이 글은 "아무것도 생략되지 않았다"고 단정하지 않는다. 그렇게 말할 수 있는 근거가 초록 수준에서는 나오지 않고, 실제로 승인 시점에 확보돼 있던 자료의 길이는 짧았다. 이 글이 하는 일은 무엇이 어떻게 짧아졌는지를 조각별로 구분하는 것이다.
먼저 통념을 정확히 적어 두자. 통념은 대략 이런 모양이다. 백신 개발에는 원래 여러 해가 걸린다 → 이번에는 1년이 걸렸다 → 그러므로 원래 하던 절차 중 상당 부분이 생략됐을 것이다.
이 추론은 무지에서 나온 것이 아니다. 첫 두 전제가 실제로 옳기 때문이다.
2005년 1월부터 2020년 3월 사이에 시작된 임상시험을 뒤져, 23개 신종·재출현 바이러스 감염병에 대한 예방 백신 후보들의 실제 궤적을 추적한 연구가 있다. 606건의 임상시험, 220개의 서로 다른 개발 궤적, 참가자 26만 7,343명이 대상이었다. 결과는 이랬다. 2상에 진입한 백신이 10년 안에 미국 FDA 허가에 도달할 확률은 10.0%(95% CI 2.6~16.9)였고, 2상부터 허가까지 걸린 평균 기간은 4.4년(범위 6.4주~13.9년)이었다. 이 연구는 결론에서 이렇게 적는다 — 만약 SARS-CoV-2 백신이 팬데믹 시작 18개월 안에 허가된다면, 그것은 인플루엔자를 제외한 바이러스 백신 개발에서 전례 없는 성취가 될 것이다 (PMID 33226855).
즉 "보통 수년, 대개는 실패"라는 통념의 첫 전제는 데이터가 받쳐 준다. 백신 개발이 느린 것은 관료주의 때문만이 아니라 실제로 대부분 실패하기 때문이다.
두 번째로, 당시 전문가들의 예상 자체가 "안전성 평가가 최대 병목이 될 것"이었다. 2020년 초에 나온 한 리뷰는 코로나19 백신 후보 전반을 훑으면서, 여러 전략을 동시에 빠르게 진전시키되 결국 시간 면에서 가장 큰 병목은 면역증강(immunopotentiation)에 의한 역효과를 배제하기 위한 안전성 연구가 될 것이라고 내다봤다 (). 백신이 오히려 병을 악화시킬 수 있다는 우려는 SARS-CoV 백신 연구의 경험에서 나온 구체적인 것이었다.
이 글이 근거로 삼은 논문 중 ‘거인의 어깨’에 오른 초석 연구예요. 개념을 익혔다면 원전으로 가보세요.
mRNA 백신 기술의 임상적 유효성을 입증하여 팬데믹 대응과 차세대 백신 개발의 표준을 세웠습니다.
이 분야의 거인의 어깨 →세 번째로, 안전성 신호 때문에 백신 시험이 실제로 멈춘 전례가 있다. 2015년 제네바에서 진행된 rVSV-ZEBOV 에볼라 백신 1/2상이 그렇다. 고용량(10⁷ 또는 5×10⁷ pfu)을 먼저 접종받은 51명 중 11명(22%)에서 바이러스성 소관절염이 나타나면서 시험이 안전성 사유로 중단됐고, 이후 용량을 3×10⁵ pfu로 낮춰 다시 진행했다. 저용량군에서는 발열·근육통·오한이 유의하게 줄었지만(객관적 발열은 저용량 51명 중 1명[2%] 대 고용량 51명 중 13명[25%]), 소관절염은 저용량 51명 중 13명(25%)에서 다시 나타났다. 항체가는 저용량 쪽이 유의하게 낮았다. 이 논문의 결론은 용량을 낮춰도 관절염·피부염·혈관염을 막지 못했다는 것이다 (PMID 26248510).
이 세 가지를 합치면, "빨랐다면 뭔가 건너뛰었을 것"이라는 추론은 합리적인 사전 확률이었다. 문제는 그 추론이 틀렸느냐가 아니라, 그것이 어디서 어긋났는지를 아무도 조각내어 설명해 주지 않았다는 데 있다. 지금부터 조각내 보자.
가장 널리 오해받는 지점부터 시작하는 게 좋겠다. 백신 3상이 언제 끝나는지를 정하는 것은 기간이 아니라 사건 수다.
원리는 이렇다. 백신이 병을 막았는지 판정하려면, 백신군과 위약군에서 실제로 병에 걸린 사람 수를 비교해야 한다. 그 비교가 통계적으로 결론에 이르려면 두 군을 합쳐 일정 수 이상의 발병 사례가 쌓여야 한다. 그 숫자는 참가자 수와도, 개월 수와도 직접 관계가 없다. 필요한 만큼의 사건이 쌓이면 그때 분석이 열린다.
이 설계 논리를 가장 노골적으로 적어 둔 문서는 뜻밖에도 마르부르크 바이러스 백신의 3상 설계안이다. 이 설계안은 백신/대조 조합 하나당 확진 사례 약 150건이 필요하고, 50건과 100건 시점에서 중간분석을 하며, 위약군의 6개월 발병률을 1%로 가정하면 필요한 표본 크기가 군당 약 2만 명이 된다고 계산한다. 그리고 이 사건 기반 설계가 마르부르크처럼 산발적으로 퍼지는 병원체에 적합한 이유를 함께 적는다 (PMID 35866633). 다만 이 설계안 자체는 2022년 문서이고, 스스로 "SARS-CoV-2를 포함한 다른 병원체의 백신 효능 시험 설계 경험 위에서" 만들었다고 밝힌다. 그러니 이 문서로 "코로나19 이전부터 있던 표준"을 입증할 수는 없다 — 그건 뒤에 나올 2009년의 HPV 백신 시험이 보여 준다.
이 시계가 실제로 어떻게 돌아갔는지는 임상시험 논문에 그대로 적혀 있다.
여기서 비교 대상 하나를 나란히 놓으면 기제가 선명해진다. HPV 백신의 PATRICIA 3상도 정확히 같은 사건 기반 설계였다. 다만 종점이 자궁경부 상피내종양 2기 이상(CIN2+)이었고, 그 사건은 천천히 쌓인다. 이 시험은 3차 접종 이후 평균 34.9개월을 추적한 뒤에야 최종 분석에 도달했다(효능 분석 코호트: 백신 8,093명 / 대조 8,069명, HPV-16/18 관련 CIN2+에 대한 효능 92.9%) (PMID 19586656).
같은 설계, 다른 시간. 차이를 만든 것은 절차가 아니라 사건이 쌓이는 속도였다.
이 관계는 결핵 백신 시험에서 반대 방향으로도 확인된다. 결핵처럼 발생률이 낮은 병에서는 표본 크기를 줄이려고 인터페론감마 분비검사 양성자만 골라 등록하는 방법을 쓴다. 그런데 그 이득의 크기를 모델링해 봤더니(부분 방어와 청소년기 감염위험 증가를 함께 가정한 모형), 연간 감염 위험이 2%일 때는 선별 없이 등록하면 표본이 124% 더 필요했지만, 4%에서는 36%, 6%에서는 8%밖에 차이가 나지 않았다. 결론은 명확하다 — 전파 수준이 낮을 때는 선별이 큰 효율을 주지만, 높을 때는 이득이 미미하거나 없다 (PMID 40450848).
2020년 하반기의 미국은 후자에 해당했다. COVE 시험의 눈가림 구간 최종 분석에서 위약군 발생률은 1,000인년당 136.6까지 올라간다 (PMID 34551225). 앞서 마르부르크 설계안이 가정한 값은 6개월 발병률 1%였다 (PMID 35866633). 질환도 종점도 달라 직접 비교는 불가능하다. 그리고 이 대목은 "유행이 강해서 3상이 빨리 끝났다"고 말하는 논문을 인용한 것이 아니라, 사건 기반 설계라는 원리와 각 시험이 보고한 발생률을 이어 붙여 우리가 재구성한 것이다. 그 한계를 적어 둔 채로 남는 말은 이것뿐이다 — 사건이 빨리 쌓이는 곳에서는 같은 설계도 빨리 끝난다.
두 번째 조각은 "무엇을 백신으로 만들 것인가"를 정하는 시간이다.
여기서 중요한 사실 하나. 두 mRNA 백신은 스파이크 단백질을 그냥 암호화한 것이 아니라 융합 전 구조로 안정화된(prefusion stabilized) 스파이크를 암호화한다. 이건 해석이 아니라 두 3상 논문의 초록에 각각 적혀 있는 서술이다 (PMID 33301246, PMID 33378609).
왜 이게 시간 문제인가. 스파이크는 1형 융합 단백질 특유의 불안정성 때문에 세포막에 달라붙기 전 형태를 유지하지 못하고 조기에 융합 후 형태로 접혀 버린다. 그러면 면역원성이 떨어지고, 재조합 생산 수율도 나빠진다. 즉 "바이러스 서열을 알았다"와 "쓸 만한 항원을 만들었다" 사이에는 큰 간격이 있다.
그 간격이 얼마나 빨리 메워졌는지를 2020년의 연구들이 보여 준다. 다만 범위를 정확히 적어 두자. 이 도구가 팬데믹 이전에 이미 성숙해 있었다고 말하는 논문은 여기에 없다. 아래 네 편은 모두 서열이 공개된 뒤에 수행됐고, 초록 첫 문장에서 스스로를 팬데믹이 촉발한 가속된 노력이라고 규정한다. 그런데도 서로 다른 팀들이 몇 달 만에 나란히 결과를 냈다.
여기서 오해를 하나 막아 두자. 위 논문들 중 어느 것도 자기 설계가 2020년 12월에 승인된 두 mRNA 백신에 들어갔다고 말하지 않는다. HexaPro 논문은 스스로를 "앞으로의 백신·혈청진단 개발을 가속할" 도구로 규정하고, 나노입자 논문은 그제서야 cGMP 제조에 착수했다고 적는다. 즉 이 논문들은 "이 항원이 백신이 됐다"는 이야기가 아니라, 서열이 공개된 뒤 몇 달 만에 서로 다른 팀들이 구조 기반 항원 안정화로 나란히 결과를 냈다는 이야기다. 그렇게 빨리 나왔다는 사실 자체가, 이 방법론이 그때 새로 발명된 것이 아니라 이미 손에 익은 것이었음을 시사한다.
그 계보를 적어 둔 기록은 따로 있다. 2003년 SARS 이후 수년간의 SARS-CoV 백신 연구가 코로나19 백신 개념·접근법을 설계할 문을 열어 뒀다는 진술은 2020년 초의 리뷰에 그대로 있다 (PMID 32219057). 다만 이 문장이 말하는 것은 개념과 접근법의 축적이지, 구조 기반 항원 안정화 도구의 성숙이 아니다. SARS·MERS 연구에서 축적된 동물 모델과 전략을 코로나19 백신 설계에 끌어 쓰자고 정리한 리뷰도 여러 편 있다 (PMID 32895615, PMID 33051445). 코로나바이러스 생활사에서 보존된 표적을 찾는 작업도 이 계보 위에 있다 (PMID 35336969).
팬데믹이 시작됐을 때 시작된 것은 백신 개발이었지, 코로나바이러스 연구가 아니었다.
세 번째 조각이 가장 크고, 가장 덜 알려져 있다.
평상시의 백신 개발은 철저히 순차적이다. 1상이 끝나야 2상을 하고, 3상이 끝나야 허가를 신청하고, 허가가 나야 대량 생산 설비를 짓는다. 이 순서에는 이유가 있다. 각 단계가 실패할 수 있고, 앞 단계가 실패하면 뒤 단계에 쓴 돈이 전부 사라지기 때문이다. 앞서 본 수치 — 2상 진입 후 10년 내 허가 확률 10% (PMID 33226855) — 가 그 순차성의 경제적 근거다.
코로나19에서 바뀐 것은 이 순서였다. 미국의 공공-민간 파트너십을 정리한 한 논문은 이렇게 적는다. 300개가 넘는 후보 중 6개 임상 후보에 100억 달러가 넘는 자금과 통합 자원이 투입됐고, "이 전례 없는 접근은 제품 승인에 앞서 후보 제품의 제조에 투자하는 것"이며, 새로운 유전자·재조합 의약품 플랫폼 기술이 이를 가능하게 해 임상 연구 일정을 약 10년에서 1년 미만으로 단축시키고 있다 (PMID 33212162).
이 기제를 일반 원리로 적어 둔 문헌도 있다. 백신 마이크로어레이 패치의 제조 투자를 논한 논문은 "임상 개념증명 연구와 병렬로 제조 스케일업에 자금을 대면 승인과 가용성을 앞당길 수 있다"고 쓰고, 그렇게 미리 설비를 세우는 데 따르는 위험은 인센티브로 완충할 수 있다고 덧붙인다 (PMID 36649573). 이것이 흔히 '위험 감수 제조(manufacturing-at-risk)'라고 불리는 것의 정의다. 실패하면 만든 것을 버린다는 뜻이지, 검증을 건너뛴다는 뜻이 아니다.
플랫폼의 성질도 여기에 맞물린다. 팬데믹 대응 제조를 분석한 논문은, RNA 플랫폼이 작은 설비 면적과 낮은 자본 비용으로 연 10억 도즈 이상의 생산성을 낼 수 있다고 추정하고, 자가증폭 RNA의 완제 원가를 도즈당 1달러 미만으로 추산한다. 나아가 이런 공정과 설비는 분산 배치가 가능해 생산·유통뿐 아니라 원자재 공급까지 나눠 가질 수 있다고 본다 (PMID 33977274). 같은 논문은 임상시험용 소규모 제조, 여러 상에 걸친 임상 시험, 대규모 원료·완제 제조라는 세 가지 제약을 정면으로 지목한 뒤, 규제 절차의 신속화와 신속 대응 제조 플랫폼이 그 제약에 대한 대응이라고 정리한다.
제조 자체를 얼마나 압축할 수 있는지는 나중에 공정 연구로 구체화됐다. 아데노바이러스 벡터 백신의 제조를 최적화한 2024년 연구는, 항원 서열 확인 후 60일 안에 임상시험용 백신을 출하하고, 이후 40일 안에 전 세계에 분산된 생산 거점에서 출하하는 작업 흐름을 기술한다. 관류 기반 상류 공정으로 ChAdOx1 nCoV-19의 생산성을 약 4배 올려 생물반응기 1리터당 1만 도즈 분량의 원료의약품을 얻었다 (PMID 37747758). 다만 이건 2020년에 실제로 일어난 일의 기록이 아니라, 그 경험을 딛고 이후에 수행한 공정 최적화 연구다. 감염병혁신연합(CEPI)이 내건 "100일 안에 백신"이라는 목표를 향한 작업이라고 논문 스스로 밝힌다.
정리하면 이렇다. 이 조각에서 잘려 나간 것은 단계가 아니라 단계 사이의 대기 시간이었다. 그리고 그 대기 시간을 없앤 값은 돈으로 치렀다.
네 번째 조각은 규제 심사다.
평상시에는 개발사가 전체 자료 패키지를 완성해 제출하면 규제기관이 그때부터 심사를 시작한다. 자료 생성이 끝나는 시점과 심사가 시작되는 시점 사이에 아무 일도 일어나지 않는 구간이 생기는 구조다.
롤링 리뷰(rolling review)는 그 구간을 없앤다. 유럽의약품청(EMA)의 경험을 분석한 논문의 정의가 정확하다 — "롤링 리뷰에서는 전체 자료 패키지가 완성되기를 기다리지 않고, 자료가 생성되는 대로 제출되고 심사된다. 이 방식은 자원 집약적이지만 표준 심사보다 빠르다." 이 절차를 통해 코로나19 백신들은 17~36일이라는 기록적인 기간 안에 승인될 수 있었다(2021년 11월 기준). 논문은 이 방식이 백신에만 국한되지 않고 유망한 치료제에도 적용됐다고 적으며, 이 절차의 효율을 평가해 상설 제도로 만들 것을 제안한다 (PMID 35123802).
각국이 실제로 어떤 경로를 만들었는지를 훑은 범위 검토는 더 구체적이다. 20개국에서 24개의 규제 경로가 확인됐고 — 긴급사용승인(EUA) 10건, 조건부 허가(CMA) 8건, 임시 승인(TA) 6건 — 그중 12개는 11개국이 새로 만든 경로였다. 공통 요구 조건은 우수의약품제조관리기준(GMP) 92%, 편익-위험 평가 86%, 미충족 의료 수요 83%였다. 절차를 앞당긴 장치로는 롤링 제출(85%)과 사전 협의 미팅(85%)이 꼽혔다. 첫 코로나19 백신의 심사 기간은 10~84일로, 표준 심사보다 3~27배 빨랐다 (PMID 40612010).
인도의 사례를 다룬 리뷰는 그 안에서 무엇이 움직였는지를 보여 준다. 기존의 2019년 신약·임상시험 규칙 안에서 롤링 리뷰와 신속 심사 절차를 채택했고, 내부 자원을 재배치하고, 규제 제출에 디지털 기술을 통합하고, 통계적 접근에 유연성을 뒀다는 것이다. 이 리뷰는 동시에 '긴급 사용'이라는 틀 자체의 미비점 — 용어의 정의, 투명한 의사결정 절차, 긴급 상태의 종료 규칙 — 을 짚으며 정책 권고를 낸다 (PMID 38265630).
여기서 가장 직접적인 진술은 화이자 백신의 안전성 자료를 정리한 리뷰에 있다. "SARS-CoV-2 백신의 개발 일정은 표준 백신 개발 일정보다 훨씬 빨랐지만, 수집된 자료의 양과 질을 포함해 효능·안전성 평가에 대한 규제 요건은 유지됐다." 같은 리뷰는 롤링 리뷰가 임상 자료의 신속한 평가와 긴급사용승인을 가능하게 했고, 승인 후 감시 활동을 통해 시판 후 안전성 정보의 양과 폭이 임상시험에서 나온 것을 빠르게 넘어섰다고 적는다 (PMID 38407186).
⚠️ 이 진술의 무게를 정확히 재 두자. 이 리뷰는 저자 목록에 해당 백신 개발사(BioNTech) 소속이 포함된 문헌이며(초록이 아니라 저자 정보로 확인되는 사실이다), 규제 요건이 유지됐다는 것은 그들의 요약 서술이다. 이 글은 이 문장을 독립적 검증이 아니라 당사자 진술로 인용한다. 다만 앞의 두 규제 연구(PMID 35123802, PMID 40612010)가 별개의 출처에서 같은 방향 — 심사가 사라진 게 아니라 앞당겨 시작됐고, GMP·편익위험·미충족수요 같은 요건이 여전히 요구됐다 — 을 보여 준다는 점은 함께 봐야 한다.
네 조각을 겹쳐 놓으면 그림이 나온다.
짧아진 것. 서열에서 항원까지의 구간(도구가 이미 있었으므로). 임상 단계와 제조 준비 사이의 대기 시간(승인 전에 만들기 시작했으므로). 자료 제출과 심사 착수 사이의 대기 시간(자료가 나오는 대로 심사했으므로). 그리고 사건이 쌓이기까지의 시간(유행이 대신 채웠으므로).
짧아지지 않은 것. 1세대 시험에서 사건 기반 설계 자체는 압축되지 않았다. 필요한 사례 수는 통계가 정하고, 그것이 쌓이는 속도는 유행이 정한다. (이 조각을 우회하는 길이 뒤에 따로 나온다.)
그리고 실제로 짧았던 것. 승인 시점에 존재하던 추적 기간이다. 화이자 3상 논문은 안전성이 중앙값 2개월에 걸쳐 다른 바이러스 백신과 유사했다고 적었다 (PMID 33301246). 이건 생략이 아니라 그 시점까지 존재하던 자료의 길이다. 그리고 추적은 계속됐다.
한 가지 더. 이 시험들은 승인 뒤에도 자기 자신을 검증했다. 코로나19가 아닌 호흡기 감염을 '음성 대조 결과'로 삼아 편향을 탐지한 분석이 그렇다. 비-SARS-CoV-2 호흡기 감염은 백신의 영향을 받지 않았고(효능 3.3%, 95% CI −22.3~23.6) 코로나19와는 강하게 연관돼(오즈비 2.95, 2.00~4.24) 음성 대조로 타당했다. 이 지표를 써서 눈가림 구간의 효능 추정치를 검사했더니 선택 편향이 작았고(2회 접종 14일 후 효능 92.5%, 5개월간 안정), 반면 부스터 구간에서는 편향의 흔적이 나와 부스터 효능 추정치가 오히려 과소평가일 수 있다는 결론이 나왔다 (PMID 40838594).
가장 정직하게 다뤄야 할 대목이다.
3상에서 확인되지 않았던 이상반응이 접종이 시작된 뒤에 나타났다. 2021년, BNT162b2 접종 직후 심근염이 발생한 6례가 보고됐다. 전원 남성이었고 연령 중앙값 23세, 5명은 2차 접종 후·1명은 1차 접종 후였으며, 임상 경과는 6명 모두 경증이었다. 이 보고 자체는 "예방접종 후 이상반응으로 고려될 수 있다"는 신중한 표현을 썼고 추가 감시가 필요하다고 적었다 (PMID 34092429).
인구 기반 수치는 그 뒤에 나왔다. 미국의 백신이상반응보고시스템(VAERS)에 2021년 7월 28일까지 보고된 심근염·심낭염은 BNT162b2 191만 도즈 중 1,392건(도즈당 0.00073), mRNA-1273 138만 도즈 중 699건(0.00051), Ad26.COV2.S 133만 도즈 중 68건(0.00005)이었다. 발생까지의 시간 중앙값은 각각 3일, 3일, 9일. 이 분석은 세 백신 중 BNT162b2에서 불균형하게 많이 보고됐다고 결론지으면서, 동시에 "백신 후 심근염·심낭염의 보고율은 SARS-CoV-2 감염 후에 관찰되는 것보다 여전히 덜 흔하다"고 적는다 (PMID 38075965).
이후 전 세계 백신 안전성 감시 시스템의 근거가 이 연관을 인과적 연관으로 뒷받침했고, 발생 양상(젊은 남성 우세)과 기전 가설이 정리됐다. 다만 같은 리뷰는 기전 자체를 확정할 근거는 아직 부족하다고 적는다. 이 리뷰의 결론은 이렇다 — 심근염의 가장 흔한 원인인 바이러스 감염 자체가 더 심각한 결과를 낳는 것과 대조적으로, mRNA 백신에 의한 심근염은 경증이고 자기 한정적인 양상으로 나타난다. 그리고 급성기 환자 관리 전략에는 아직 합의가 없다 (PMID 38681683).
여기서 잘못된 결론과 옳은 결론을 구분해 두자.
잘못된 결론: 3상이 부실했으므로 이 신호를 놓쳤다. 옳은 결론: 이 신호를 잡은 곳은 3상이 아니라 시판 후 감시 체계였다. 방금 인용한 분석도 3상에서는 중대 심혈관 이상반응이 보고되지 않았다는 사실을 먼저 적어 두고, 자기가 낸 값을 신고된 사례 수를 접종 도즈 수로 나눈 보고율이라고 규정한다 — 발생률이 아니라 보고율이라는 뜻이다 (PMID 38075965).
그리고 그 감시 체계가 따로 존재하는 이유가 여기에 있다. 앞서 인용한 리뷰가 적었듯, 승인 후 감시로 축적된 안전성 정보의 양과 폭은 임상시험에서 나온 것을 빠르게 넘어섰다 (PMID 38407186). 이 순서 — 승인 전에는 가장 급한 질문에 답하고, 승인 후에 나머지를 채운다 — 는 팬데믹이 만들어 낸 예외가 아니라 의약품 규제의 기본 설계다. 다만 팬데믹에서는 그 뒤쪽 절반의 비중이 훨씬 커졌다.
또 하나 정직하게 적어야 할 것이 있다. 3상에 없었던 사람들이다.
코크란 리뷰가 2021년 11월 5일까지 검색해 코로나19 백신 12종에 대한 무작위 임상시험 41편(표본 60~44,325명)을 종합했다. 이 리뷰가 기술한 참가자 구성은 이렇다. 임신부를 포함한 시험은 한 편도 없었다. 면역저하 환자를 포함한 시험은 3편이었다. 추적 기간이 2개월 이하인 시험이 16편, 2~6개월이 20편, 6개월 초과 12개월 이하가 5편이었다. 18편의 보고가 사전 계획된 중간분석에 기반한 것이었다. 그리고 결과가 아직 나오지 않은 등록 임상시험이 343건 더 있었다 (PMID 36473651).
같은 리뷰의 결론도 함께 읽어야 정확하다. 이 리뷰는 대부분의 백신이 위약과 비교해 확진된 유증상 코로나19의 비율을 줄이며(BNT162b2 97.84%, mRNA-1273 93.20%, ChAdOx1 70.23%, Ad26.COV2.S 66.90% 등 — 이들은 높은 확실성의 근거로 평가됐다), 일부는 중증·위중 질환을 크게 줄인다는 높은 확실성의 근거가 있다고 결론짓는다. 중대 이상반응에 대해서는 대부분의 백신에서 위약과 차이가 거의 없거나 없을 것이라고 평가했다. 그리고 저자들이 스스로 적은 실무적 함의가 정확히 앞의 참가자 구성 문제다 — "시험 제외 기준 때문에 이 결과들은 임신부, SARS-CoV-2 감염력이 있는 사람, 면역저하자에게 일반화할 수 없다."
빈칸은 그 뒤에 순차적으로 채워졌다.
이 순서에서 읽어야 할 것은 이렇다. 팬데믹 백신은 "한 번에 모두에 대해 아는 것"을 포기하고 "가장 급한 질문부터 아는 것"을 택했다. 그건 검증의 생략이 아니라 검증 순서의 재배치였다. 그리고 재배치에는 대가가 있다 — 임신부와 면역저하자는 자기 몸에 대한 자료가 아직 없는 상태에서 결정을 내려야 했다.
위에서 인용한 코크란 리뷰가 백신마다, 결과마다 확실성 등급을 다르게 매겼다는 점은 그 자체로 중요하다. 유증상 코로나19 감소는 여러 백신에서 높은 확실성이지만, 코로나백(CoronaVac)에 대해서는 낮은 확실성이었다. 중대 이상반응에 대해서는 mRNA-1273·ChAdOx1·Ad26.COV2.S·BBV152에서 "차이가 거의 없거나 없을 것"(중간 확실성)이었던 반면, BNT162b2·CoronaVac·BBIBP-CorV·NVX-CoV2373에 대해서는 근거가 불확실했다. 사망률 근거는 대체로 희박하고 확실성이 낮거나 매우 낮았다. 예외는 Ad26.COV2.S로, 전체 사망 위험을 줄일 개연성이 있다는 높은 확실성 근거가 있었다(위험비 0.25, 0.09~0.67; 1개 RCT, 43,783명) (PMID 36473651).
여기에 방법론적 주의를 하나 붙여야 한다. 3상 시험 25편·백신 22종을 묶어 간접 비교로 순위를 매긴 네트워크 메타분석이 있는데, 초록의 결과 절과 결론 절이 서로 다른 비교 대상을 두고 반대 인상을 준다. 결과 절은 위약 대비로 "어떤 백신도 중대 이상반응 발생률이 위약보다 높지 않았다"고 적고, 결론 절은 백신 유형 간 비교로 "mRNA 백신이 다른 유형보다 안전성에서 유의하게 열등했다"고 적는다. 초록만으로는 두 진술이 각각 어떤 대조에서 나온 것인지 확정할 수 없어, 이 글은 이 논문의 안전성 순위를 인용하지 않으며, 인용 가능한 범위는 효능 면에서 백신 유형 간에 유의한 우열이 없었다는 부분까지로 제한한다 (PMID 38383356). 근거를 모으는 일과 근거의 등급을 매기는 일은 별개이고, 초록 안에서 두 진술의 대조 기준이 갈릴 때는 어느 쪽이 맞다고 고르기보다 그 사실 자체를 적는 편이 낫다.
앞서 본 대로 1세대 코로나19 백신은 실제 발병 사건을 세어 판정했다. 그런데 사건을 세지 않고 항체 수치로 판정할 수 있다면 시계는 훨씬 빨라진다. 그것이 방어의 면역 상관자(correlate of protection)다.
COVE 시험의 면역 상관자 분석은 그 가능성을 정량화했다. 접종 후 50% 중화 역가가 10, 100, 1000인 접종자의 추정 백신 효능은 각각 78%(54~89), 91%(87~94), 96%(94~98)였다. 논문은 이 결과가 mRNA 코로나19 백신과 다른 코로나19 백신의 승인 결정을 안내할 수 있다고 적는다 (PMID 34812653). 방법론 쪽에서도 이 지표를 대리 종점으로 쓰기 위한 인과 추론 도구가 계속 다듬어지고 있으며, 그런 논문들은 상관자가 검증되면 승인 절차를 앞당길 수 있다는 것을 명시적 동기로 든다 (PMID 41369204).
그리고 실제로 그 지름길은 이미 쓰이고 있다. 변이 대응 백신의 최근 임상시험을 보면, 1차 효능 종점이 발병 건수가 아니라 14일째 중화항체 역가다 (PMID 39203967). 소아 부스터 시험에서도 1차 종점은 기하평균 역가와 면역 반응률의 비열등성이었다 (PMID 39286253).
여기서 정직해지자. "그럼 이번엔 진짜 뭔가를 짧게 한 것 아닌가?" — 그렇다. 다만 그건 2020년의 1세대 백신 이야기가 아니라, 그 뒤에 나온 변이 대응 백신 이야기다. 그리고 그 대체는 임의로 이뤄진 것이 아니라, 사건을 세어 판정한 1세대 시험이 남긴 자료 위에서 상관자를 검증했기 때문에 가능했다. 상관자 검증이 어디까지 왔고 어디까지 믿을 만한지는 여전히 활발한 연구 주제다.
CEPI는 병원체 확인 후 100일 안에 백신을 출시하고 그다음 100일 안에 대규모 공급에 이른다는 목표를 내걸었다 (PMID 37747758). 코로나19의 경험을 인플루엔자 대비로 옮기려는 논의도 같은 목표를 인용한다 (PMID 41893784).
그러려면 남은 병목이 무엇인지를 알아야 하는데, 뜻밖의 항목이 있다. 안정성 자료다. 백신을 출하하려면 유효기한을 정할 만큼의 안정성 프로파일을 알아야 하는데, 공중보건 위기에서는 "안정성 자료를 생성하는 데 걸리는 시간"과 "신속한 제품 출하 필요"가 정면으로 충돌한다. 이 리뷰는 열안정성 제형과 예측 모델링 같은 도구로 이 충돌을 완화하자고 제안한다 (PMID 39340030).
다른 후보들도 있다. 사람에게 병원체를 직접 감염시키는 인간 감염 시험(human challenge trial)은 효능의 개념증명을 인체에서 조기에 확립하고 후보를 추려 낼 수 있는 강력한 도구로 제안됐고, 19개 병원체의 백신 개발에 기여한 이력이 검토됐다. 다만 이 방식을 둘러싼 학술적·대중적 논쟁이 팬데믹 초기에 격렬했고, 한계와 장벽도 함께 정리돼 있다 (PMID 37573871). 합성생물학 인프라를 공공 자금으로 갖춰 두자는 제안 (PMID 35064129), 플랫폼 기술을 규제기관과 함께 미리 규격화해 두자는 논의 (PMID 33966960)도 같은 방향이다. 마지막 논문의 문장이 이 절의 요약에 가깝다 — 산업과 규제기관은 개발부터 허가까지 전 과정을 전례 없는 속도로 완수했지만, 다음 팬데믹에 더 빨라지려면 그 경험에서 배워야 한다.
마지막으로, 이 글이 다룬 어떤 기제도 백신이 사람에게 닿는 문제를 풀지 못했다.
189개국의 유전체 감시 현황을 분석한 연구는 팬데믹 첫 2년간의 격차를 이렇게 적는다. 고소득 국가의 78%가 확진 사례의 0.5% 이상을 시퀀싱한 반면, 중·저소득 국가는 42%만 그 선에 도달했다. 21일 안에 서열을 제출한 비율은 고소득 국가 유전체의 약 25%, 중·저소득 국가 유전체의 5%였다. 이 연구는 여기서 멈추지 않는다 — "확진 사례의 약 0.5%를 21일 안에"를 유전체 감시의 기준선으로 제안하고, 사회경제적 불평등이 세계적 팬데믹 대비를 약화시키므로 중·저소득 국가의 자체 시퀀싱 역량을 지원해야 한다고 적는다 (PMID 36385137).
그렇다고 이 격차가 고정된 것도 아니다. 소말리아는 검사 역량이 전무한 상태에서 RT-PCR과 유전체 시퀀싱까지 빠르게 확장했다 — 결핵용 GeneXpert 장비를 전용하고 항원 신속검사를 도입해 접근이 어려운 지역까지 검사를 넓혔고, 그 역량으로 이제 다른 감염병 감시에도 참여한다 (PMID 39909951). 에티오피아 보건부 프로그램 관리자들을 면담한 질적 연구도 팬데믹이 남긴 것으로 보건 기술의 진보, 감염병 통제 기전 개선, 온라인 교육, 만성질환 약 처방 개선 같은 항목을 든다 (PMID 41928244).
그러니 이 절의 결론은 "격차가 있다"가 아니라 조금 더 정확해야 한다. 속도의 기제와 도달의 기제는 서로 다른 문제이고, 후자는 분자생물학이 아니라 자본과 인프라의 문제다.
이 글의 출발점은 "빨랐다면 무언가를 건너뛴 것 아닌가"였다. 조각내 본 결과는 이렇다.
시계가 빨리 간 첫 번째 이유는 임상시험이 끝나는 조건이 기간이 아니라 사건 수이고, 팬데믹의 유행 강도가 그 사건을 빠르게 채웠기 때문이다. 두 번째 이유는 2003년 SARS 이후 축적된 코로나바이러스 연구 위에서, 서열이 공개된 지 몇 달 만에 안정화된 항원 설계가 여러 팀에서 나왔기 때문이다. 세 번째 이유는 승인 전에 제조를 시작했기 때문이고, 그 값은 실패하면 버릴 각오와 100억 달러 단위의 자금으로 치렀다. 네 번째 이유는 규제기관이 심사를 없앤 게 아니라 자료가 나오는 대로 착수했기 때문이다.
이 네 가지 중 어느 것도 "시험을 건너뛰기"가 아니다. 그러나 어느 것도 공짜가 아니었다는 사실도 같이 적어야 정확하다. 승인 시점의 안전성 추적은 중앙값 2개월이었고(그 범위에서는 다른 바이러스 백신과 유사했다 — PMID 33301246, PMID 34525277), 3상에서 보고되지 않았던 심근염 신호는 시판 후 감시에서 잡혔으며 (PMID 38075965, PMID 38681683), 코크란이 2021년 11월까지 검색해 포함한 41편 가운데 임신부를 포함한 시험은 한 편도 없었다 (PMID 36473651). 임신부 대상 시험은 그 뒤에 따로 수행됐다 (PMID 41202612). 이건 반박이 아니라 같은 그림의 나머지 절반이다.
그래서 이 이야기의 교훈이 "빠른 것이 좋다"라면 그것은 절반만 맞다. 나머지 절반은 이렇다. 이 속도는 미리 지불된 것들 위에 서 있었다 — 코로나바이러스를 17년간 연구해 온 사람들, 그 축적 위에서 몇 달 만에 안정화된 항원 설계를 내놓은 사람들, 그리고 실패해도 버리겠다는 조건으로 공장을 먼저 지은 결정. 다음 팬데믹에 같은 속도를 원한다면, 재현해야 하는 것은 2020년의 결단이 아니라 2020년 이전에 이미 쌓여 있던 것들이다.
빠른 것이 놀라운 일이 아니게 되려면, 놀랍지 않은 시기에 무엇을 해 두었는가가 관건이다.