Paperis 아티클
"약을 먹은 사람이 오래 살았다"는 문장은, 약에 대한 진술이기 전에 세는 방법에 대한 진술이다. 누구를 언제부터 세는가와 누가 왜 빠지는가, 이 둘 중 하나만 어긋나도 없던 효과가 만들어진다.
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2001년, 한 의학 저널에 이런 연구가 실렸다. 아카데미 시상식에서 상을 받은 배우들이, 같은 영화에 나왔지만 상은 못 받은 동료 배우들보다 4년 가까이 오래 살았다는 것이다. 기사가 쏟아졌다. 인정받는 일이 몸에 좋다, 지위가 수명을 늘린다.
5년 뒤, 다른 연구자들이 같은 자료를 다시 계산했다. 그리고 원래 분석에 이상한 점이 하나 있다고 지적했다. 상을 받으려면, 상을 받는 날까지 살아 있어야 한다. 그런데 원래 계산은 수상자가 상을 받기 전에 살았던 세월까지 "수상자로서 산 기간"에 넣어 세고 있었다. 그 세월 동안 그 사람은 정의상 죽을 수 없는 사람이었다. 죽었다면 애초에 명단에 오르지 못했을 테니까.
그 기간을 걷어내고 다시 계산하자 수명 차이는 1년 남짓으로 줄었고, 그 정도 차이는 우연으로도 충분히 나올 수 있는 크기였다 — 이걸 "통계적으로 유의하지 않다"고 말한다 (PMID 16954361).
무슨 일이 일어난 것인가. 배우들의 수명이 바뀐 게 아니다. 자료도 그대로다. 바뀐 것은 각 사람을 언제부터 세기 시작했는가 하나다.
재분석 저자들이 붙인 말이 이 글의 이유다. 이런 왜곡은 배우 수명 비교에만 생기는 게 아니라 어떤 치료가 생명을 연장하는지 묻는 관찰연구에서 자주 일어난다는 것이다. 관찰연구란 누가 어떤 치료를 받을지를 연구자가 정하지 않고 이미 일어난 일을 기록에서 되짚는 연구다. 병원 기록·보험 청구 자료·국가 등록자료로 하는 연구가 대부분 여기 속한다.
앞 편에서 두 가지를 세웠다. 하나는 해저드비 — 매 시점에 사건이 일어나는 속도의 비다. 다른 하나는 중도절단 — 추적이 끝날 때까지 그 사람에게 사건이 일어나지 않았거나 중간에 연락이 끊겨서, 아는 데까지만 세고 손을 떼는 것이다. 아래에는 위험비도 나온다. 끝까지 따라갔을 때 사건을 겪은 사람의 비율끼리 나눈 값이다 — 해저드비가 언제를 잰다면 위험비는 몇 명을 잰다. 이 편은 이 장치들이 정직하게 작동하기 위한 조건을 다룬다.
조건은 두 개다. 누구를 언제부터 세는가, 그리고 누가 왜 세는 대상에서 빠지는가. 둘 중 하나가 어긋나면, 곡선은 여전히 매끄럽게 그려지고 숫자도 소수점 둘째 자리까지 나오지만, 그 숫자는 약이 아니라 세는 방법을 재고 있다.
불멸시간 편향은 이런 뜻이다. 어떤 사람들을 "치료받은 사람"으로 묶었는데 그 묶음에 들어가려면 경우, 그 기다림의 기간이 치료군의 생존 기록에 딸려 들어가는 것.
"불멸시간"이라 부르는 이유는 단순하다. 그 기간 안에서는 치료군에 죽은 사람이 한 명도 나올 수 없다. 죽었으면 치료를 못 받았을 것이고, 치료를 못 받았으면 치료군이 아니니까.
가장 알기 쉬운 예는 운동선수 연구다. "훈련량이 적은 선수가 오히려 부상을 더 많이 당한다"는 결과가 여러 관찰연구에서 나왔다. 이상해 보이지만 계산을 보면 이상하지 않다. 훈련량을 추적이 끝난 시점에 몰아서 쟀기 때문이다. 일찍 다친 선수는 그 뒤로 훈련을 못 했으니 훈련량이 적게 잡힌다. 훈련량이 적어서 다친 게 아니라, 다쳐서 훈련량이 적었던 것이다 (PMID 39447997).
정형외과 연구에서는 더 조용한 얼굴로 나타난다. "최소 몇 년 이상 추적된 환자만 포함"이라는 흔한 문장이 그렇다(2년이 흔하다 — 아래 숫자는 형식을 보이려고 든 예시다). 이 조건은 2년을 못 채우고 사망하거나 재수술받은 사람을 조용히 지우고, 살아남은 사람들의 그 2년을 성적표에 얹는다 (PMID 34253442).
여기서 핵심 개념 하나를 세워야 한다. 시점 0이다. 시점 0이란 그 사람의 시계가 몇 시부터 돌기 시작하는가, 즉 "이 사람을 오늘부터 센다"고 정한 그 날짜다. 무작위배정 임상시험에서는 이게 자동으로 정리된다. 제비뽑기로 군을 배정받는 순간이 곧 시계가 도는 순간이니까. 관찰연구에는 그런 순간이 없다. 자료를 뒤져서 "이 사람은 치료군", "이 사람은 대조군"이라고 나중에 이름표를 붙이는데, 그 이름표가 시계보다 뒤에 붙으면 그 사이의 시간이 통째로 공짜 생존이 된다.
편향의 크기를 정하는 것도 상식적이다. ①치료를 받기까지 평균 얼마나 걸리는가 ②전체 중 치료받은 사람이 몇 퍼센트인가 ③추적이 얼마나 긴가 — 이 셋이다 (PMID 31155675). 방향은 정의에서 따라 나온다. 기다림이 길수록, 추적이 짧을수록 커진다.
숫자로 보면 이렇다. 영국 진료기록으로 지적장애가 있는 사람 33,867명이 앞으로 더 살 것으로 기대되는 햇수를 계산한 연구가 있다. 불멸시간을 그냥 관찰기간으로 넣었을 때 2000~2004년 값은 65.6년, 같은 방식의 2010~2014년 값은 58.0년이었다. 그 10년 사이에 이 사람들의 건강이 갑자기 나빠진 게 아니다. 앞쪽 구간일수록 "진단이 기록되기까지 살아 있어야 했던" 시간이 길게 잡혔던 것뿐이다 (PMID 35350993).
인상이 아니라 세어 본 숫자가 있다.
진료·청구 기록으로 약효를 평가한 관찰연구 162편을 검토한 조사에서, 35편(21.6%)이 불멸시간 편향 위험이 높은 것으로 분류됐다. 그중 다시 계산이 가능했던 16편을 보정해 봤더니 4편(25%)은 원래 추정치와 통계적으로 유의하게 달라졌고, 4편(25%)은 유의성 판정 자체가 뒤집혔다. 그런데 위험이 높다고 분류된 35편 가운데 자기 결과가 이 편향의 영향을 받았을 수 있다고 언급한 것은 5편(14.3%)뿐이었다 (PMID 41382023).
미국 암 데이터베이스로 수술 후 방사선치료를 평가한 논문 60편 중에서는 23편(38.3%)이 아무 보정도 하지 않았다 (PMID 31404580). 임신 중 약물 사용을 다룬 관찰연구 20편 중에서는 11편(55%) (PMID 35753061). 메트포르민과 치매를 다룬 추적연구 13편 중 8편(61.5%)이 이 편향이 있거나 명확히 다루지 않았고, 여러 편향을 제대로 다룬 연구들은 대체로 "연관 없음"으로 결론지었다 (PMID 36186728).
이제 실제 약 이름이 나온다. 먼저 못 박아 둔다. 여기서 보는 것은 그 약이 좋은가 나쁜가가 아니라 편향의 크기다. 각 숫자는 그 연구들의 설계·대상·시점 안에서만 뜻을 갖고, 어떤 치료를 쓰라거나 쓰지 말라는 판단은 이 글에 없다. 그 판단은 그 분야의 임상 근거와 진료지침이 하는 일이다.
읽는 법은 하나다. 편향이 있는 계산과 없는 계산을 나란히 놓고, 그 사이의 간격을 본다.
방향은 한쪽만이 아니다. 위산분비 억제제와 심혈관 사건을 다룬 관찰연구들을 모았을 때, 심혈관 사망 해저드비는 1.27(1.11–1.44)이었다가 출판편향과 관찰연구 설계 편향을 함께 보정하자 1.06(0.96–1.16)이 됐다 (PMID 36195531). 여기서는 편향이 약을 위험해 보이게 만들고 있었다.
두 번째 조건으로 넘어간다.
중도절단이 정직하게 작동하려면 한 가지 전제가 필요하다. 추적에서 빠진 사람이, 계속 남아 있는 비슷한 사람들과 그 뒤 운명이 같아야 한다. 곡선은 이 전제 위에서 그려진다 — 빠진 사람의 뒷이야기를 남은 사람들에게서 빌려오는 것이다.
이 전제가 깨지는 경우를 정보성 중도절단이라고 부른다. 빠져나가는 그 사건 자체가 그 사람의 앞날에 대한 정보를 담고 있을 때다. 이름은 어렵지만 말은 간단하다 — "빠진 게 우연이 아니었다"는 뜻이다.
미국 민간보험 가입 성인 자료 205만 사람-해(같은 사람을 해마다 다시 센 단위다)로 보험 탈퇴 패턴을 본 연구가 이걸 선명하게 보여 준다. 연중에 탈퇴하는 비율은 매년 13~14%로 꾸준했는데, 누가 연중에 탈퇴하는지를 예측하는 요인은 건강 상태였다 — 나이, 동반질환, 쇠약, 입원, 응급실 방문, 처방약 사용. 반면 연말에 한꺼번에 빠지는 사람들을 예측하는 요인은 건강이 아니라 보험 상품 종류나 지역 같은 행정적인 것이었다 (PMID 30788887). 같은 "탈퇴"인데 하나는 정보를 담고 있고 하나는 아니다.
여기서 널리 퍼진 오해 하나를 깬다. 두 군의 탈락 비율이 같으면 안전하다고 흔히 믿지만, 그렇지 않다. 항암제 시험을 생각해 보자. 한쪽 군은 부작용이 심해 사람들이 그만둔다 — 그 군에서 가장 약한 사람이 먼저 빠져나가고, 남은 사람들로 그린 곡선은 좋아 보인다. 다른 쪽 군은 배정 결과에 실망해서 그만둔다 — 여유가 있고 건강해서 밖에서 다른 치료를 찾아볼 만한 사람들이 빠진다. 탈락률은 똑같은데 빠지는 사람의 종류가 정반대다. 한 연구팀이 이걸 모형으로 세워 봤더니, 초기에 빠진 환자 중 각 군에서 15%의 운명만 바꿔도 병이 악화되지 않고 지낸 기간의 이득이 사라졌다 (PMID 38382151).
가상의 이야기가 아니다. 2010~2020년 최상위 의학저널 세 곳에 실린 3상 시험(사람을 대상으로 마지막 단계까지 간 대규모 시험) 중, 생존 대신 쓰는 중간 지표(병이 악화되기까지의 시간 같은 것)에서 유의한 결과가 나온 73편을 조사한 연구가 있다. 이 중 33편(45%)은 전체 생존의 이득도 함께 보고했고, 40편(55%)은 그러지 못했다. 실험군 쪽에 탈락이 유의하게 몰린 경우는 후자에서만 나타났다(15% 대 0%). 두 군의 탈락 불균형을 부분적으로 되돌려 다시 계산하자 후자의 50%가 유의성을 잃었다. 전자는 15%였다 (PMID 34186504).
알아채는 방법도 연구되고 있다. 최근 한 방법은 추적이 길어질수록 초기 탈락 패턴이 어떻게 변하는지를 본다. 한 시험에서는 초기에 잘렸던 환자들이 시간이 지나며 점차 사라졌고(자료가 뒤늦게 채워졌다는 뜻이니 정보성이 아니다), 다른 시험에서는 초기 탈락이 그대로 남아 있었다 (PMID 41274169).
방향은 여기서도 미리 정해져 있지 않다. 영아기 예방접종 연구를 대상으로 한 시뮬레이션 연구가 그걸 보였다 — 이 연구는 편향이 어느 쪽으로 생기는지를 컴퓨터 모의실험으로 조사한 것이지, 백신의 효과를 잰 것이 아니다. 결과는 이랬다. 특정 시점에서 추적을 끊는 방식은 편향을 해로운 쪽으로 만들 수 있었고, 반대로 초기 추적 구간을 빼 버리는 방식은 이로운 효과를 깎아내리는 쪽으로 편향을 만들 수 있었다 (PMID 31071211). 즉 같은 자료에서도 어디를 자르느냐에 따라 편향의 방향이 갈린다.
덧붙일 것이 있다. 성향점수 짝짓기처럼 "비교 대상을 비슷하게 맞추는" 도구는 이 문제를 풀지 못한다. 그 도구들은 "누가 치료를 받았는가"의 편중을 다루지, "누가 추적에서 빠졌는가"의 편중을 다루지 않는다 (PMID 28992275). 실제로 코로나19 입원환자의 회복기 혈장 치료를 재분석한 연구에서, 탈락을 보정하지 않은 곡선은 전체 사망을 과대추정하고 있었다 (PMID 36676159).
가장 오래된 처방은 랜드마크 분석이다. 방법은 소박하다. "6개월"처럼 기준 시점 하나를 미리 정하고, 그때까지 살아남은 사람만 남긴 뒤, 그 시점의 상태로 치료군·대조군을 나누고, 시계를 거기서부터 다시 돌린다. 앞서 딸려 오던 공짜 생존이 통째로 잘려 나간다.
효과는 확실하다. 신장이식 연구에서 소박하게 계산했을 때는 이식 실패를 겪은 사람과 아닌 사람의 전체 사망이 비슷해 보였는데, 30개월과 60개월을 기준 시점으로 잡자 이식 실패가 분명한 위험 요인으로 드러났다 (PMID 29024071). 여기서는 편향이 치료를 좋아 보이게 만든 게 아니라 진짜 위험을 가리고 있었다.
하지만 랜드마크가 만능은 아니다. 중환자 인플루엔자 환자에서 항바이러스제 효과를 본 연구에서, 랜드마크 분석을 포함한 표준적인 분석 방법 셋이 모두 어느 정도 보호 효과가 있다고 말했다. 그런데 치료를 시간에 따라 변하는 값으로 다루는 모형 — 그 사람이 실제로 약을 받기 전까지는 비치료로 세는 방식 — 에서는 보호 효과가 사라졌다 (PMID 27546771).
그래서 최근 방법론이 도달한 자리가 표적시험 모사다.
이름은 어렵지만 발상은 한 문장이다. "이 질문에 답하는 무작위배정 임상시험을 실제로 한다면 어떻게 설계할까"를 먼저 종이에 적고, 관찰자료를 그 설계에 맞춰 다시 정렬하는 것. 적을 것은 상식적인 항목들이다 — 누가 참가 자격이 되는가, 비교하는 두 전략은 무엇인가, 시계는 언제부터 도는가, 그 시점에 각 사람이 어느 군에 들어가는가. 관찰연구가 이걸 적지 않고 시작하니 시계와 이름표가 어긋나는 것이고, 적고 시작하면 어긋날 자리가 없다.
이걸 실제로 적용하면 답이 바뀐다.
임신 중 항생제와 조기분만. 보츠와나의 출산 자료 111,403명. 임신 24주부터 37주까지 각 주마다 하나씩, 13개의 시험을 차례로 모사했다 — 매주 "지금 항생제를 시작한 사람 대 아직 시작하지 않은 사람"을 비교하는 식이다. 결과는 조기분만 위험비 1.11(1.06–1.15)이었다. 반면 시점 0을 24주로 고정하고, "24~37주 사이 언제든 항생제를 쓴 사람"을 통째로 항생제군으로 묶은 계산에서는 0.90(0.86–0.94) — 항생제가 조기분만을 막아주는 것처럼 나왔다 (PMID 36805380). 방향이 뒤집혔다.
고령 폐암 환자의 수술. 70~89세 초기 폐암 환자에서 수술의 이득을 관찰자료로 재 봤다. 소박한 생존곡선은 1년 생존 차이를 22%로 계산했다. 시계를 맞추되 탈락의 정보성을 무시하면 17%, 그것까지 다루자 11%가 됐다 (PMID 32386426). 중요한 것은 이득이 사라지지 않았다는 점이다. 절반으로 줄었지만 남았다.
대기오염과 폐암 생존. 캘리포니아 암등록자료로 미세먼지 노출과 생존을 봤다. 추적 기간 전체의 노출을 평균 내서 넣은 모형에서는 미세먼지 5 µg/m³당 해저드비 1.38(1.36–1.40) — 강한 위험이다. 노출 측정 시점과 시계 시작을 맞춘 방식에서는 0.99(0.98–1.00)였다 (PMID 37400995). 추적 기간 전체를 평균 낸 값에는 "이 사람이 얼마나 오래 추적됐는가"가 이미 섞여 들어가 있다. 결과가 노출 측정 안으로 스며든 것이다.
"편향이 있으면 그 효과는 전부 가짜다." 아니다. 면역항암제의 부작용과 치료 반응의 관계를 다룬 논문 29편을 모은 메타분석이 좋은 예다. 소박한 계산에서 전체 사망 기준 해저드비는 0.41이었는데, 랜드마크 방식으로 다시 계산하자 0.61로 줄었지만 여전히 유의했다. 저자들의 결론은 편향의 효과와 실제 효과가 둘 다 있다는 것이었다 (PMID 33225800).
스타틴과 유방암 사망을 다룬 메타분석도 비슷하다 — 전체적으로 보호적 연관을 보고하면서(해저드비 0.81, 0.75–0.87), 동시에 편향 가능성이 있는 연구에서 연관이 더 강해 보이는 경향도 함께 보고했다 (PMID 40500317).
"이 편향은 항상 치료를 좋아 보이게 만든다." 흔한 경향인 것은 맞지만 규칙은 아니다. 앞서 본 신장이식 사례에서는 진짜 위험 요인을 가렸고 (PMID 29024071), 위산분비 억제제 사례에서는 약을 위험해 보이게 만들었다 (PMID 36195531). 방향은 어긋남의 구조에서 나오지, 미리 정해져 있지 않다.
"랜드마크 분석을 썼다고 적혀 있으면 해결된 것이다." 두 가지 문제가 있다. 첫째, 기준 시점을 몇 개월로 잡느냐에 따라 답이 달라지는데, 앞서 본 암 데이터베이스 조사에서 랜드마크를 쓴 31편 중 23편(74.2%)이 왜 그 시점을 골랐는지 설명하지 않았다 (PMID 31404580).
둘째, 랜드마크 분석 자체에 구조적 한계가 있다. 기준 시점의 "비치료군"에는 끝까지 치료를 안 받을 사람과 나중에 받을 사람이 섞여 들어가는데, 이 섞임이 효과를 실제보다 작게 만든다. 즉 이 방법의 치우침은 대체로 "효과 없음" 쪽이고, 진짜 차이를 찾아낼 힘도 함께 떨어진다 (PMID 42493425).
이 편에 나온 처방들은 완성된 도구가 아니다.
이 편향을 걷어내려고 특정 보정법을 쓴 논문 113편(그중 91%가 표적시험 모사를 표방했다)을 검토한 최근 조사에서, 22편(19.5%)에 여전히 불멸시간 편향의 소지가 남아 있었다. 대부분은 시점 0 이후의 정보로 참가 자격을 걸러낸 경우였다 (PMID 42600711). 방법의 이름을 붙이는 것과 방법을 적용하는 것은 다르다.
편향의 크기가 실제 문헌에서 얼마나 되는지도 아직 합의되지 않았다. 관련 연구 67편을 비교한 조사에 따르면, 방법을 보여주기 위해 설계된 연구에서는 보정 전후로 결론이 뒤바뀌는 비율이 64.3%였는데 실제 임상 질문을 다룬 연구에서는 32.8%였다. 효과 방향이 반대로 뒤집힌 비율도 40.5% 대 15.5%로 갈렸다 (PMID 40865584). 교과서에 실리는 극적인 사례들이 실제 문헌의 평균은 아닐 수 있다는 뜻이다.
자료 자체의 한계도 남는다. 앞서 본 영국 진료기록 연구는 "의사가 진단을 입력한 날짜"를 시점 0으로 쓰는 보정법도 시도했는데, 그 날짜가 신뢰할 만하지 않아 쓸 수 없었다 (PMID 35350993). 시계를 어디에 맞출지 알아도, 그 시각을 알려주는 자료가 없을 수 있다.
그리고 편향을 걷어냈다는 것이 답을 알아냈다는 뜻은 아니다. 앞서 본 독성쇼크증후군 연구의 마지막 문장이 그것이다 — 편향을 걷어낸 뒤에 남은 것은 "효과 없음"이 아니라 "모른다"였다 (PMID 40256040).
네 가지만 확인하면 된다.
이 편의 결론은 한 문장이다. 관찰연구에서 "약을 먹은 사람이 오래 살았다"는 문장은, 약에 대한 진술이기 전에 세는 방법에 대한 진술이다. 세는 방법이 먼저 정직해야 그다음 문장이 뜻을 갖는다.
시작점과 탈락을 바로잡아도 남는 문제가 있다. 배정받은 치료를 도중에 바꾸는 사람들, 그리고 관심 있는 사건이 일어나기 전에 다른 이유로 세상을 떠나는 사람들이다. 그건 다음 편에서 다룬다.