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연구가 끝날 때까지 사람들은 가만히 있어 주지 않는다. 약을 바꾸고, 다른 이유로 떠난다. 그때 숫자 하나로 요약하는 일이 어떻게 흔들리는가 — 그리고 그래서 무엇을 대신 보나.
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폐암 임상시험이 하나 있었다. 한쪽은 새로 나온 표적치료제, 다른 쪽은 기존의 항암화학요법. 그런데 이 시험에는 처음부터 약속된 조항이 하나 있었다. 기존 치료를 받던 쪽 환자의 병이 다시 나빠지면, 그 사람도 새 약으로 갈아탈 수 있다.
당연한 배려다. 눈앞에 더 나은 선택지가 있는데 "당신은 비교군이니 그대로 계세요"라고 말할 수는 없다.
그런데 이 배려가 계산을 흔든다. 두 집단을 비교할 때 '기존 치료 집단'에는 끝까지 기존 치료만 받은 사람과 도중에 갈아탄 사람이 섞여 있다. 차이는 그만큼 좁아 보인다.
실제로 그랬다. 이 시험을 배정받은 대로만 세었을 때, 삶의 질까지 반영한 생존 이득은 60주 시점에 0.23년이었다. 갈아탄 사람을 계산에 넣어 보정하자 같은 값이 0.52년이 됐다. 두 배가 넘는다. 더 길게 본 분석에서는 0.63년까지 올라갔다 (PMID 35379563).
같은 시험, 같은 환자, 같은 자료다. 바뀐 것은 세는 방법 하나뿐이다.
미리 말해 둘 것이 있다. 이 글에 나오는 치료의 이름은 전부 방법론적 사례로만 등장한다. 여기서 보는 것은 그 치료가 좋은가가 아니라 세는 방법이 답을 어떻게 바꾸는가다. 각 숫자는 그 연구의 설계·인구·시점 안에서만 뜻을 가지며, 임상적 결론은 그 저자들의 것이다.
앞 편에서 셋을 이미 봤다. 생존곡선은 시간이 갈수록 사건을 겪지 않고 남은 사람의 비율을 그린 계단, 해저드비는 매 순간의 사건 발생 속도를 두 집단 사이에서 나눈 값, 중도절단은 연구가 끝날 때까지 사건이 안 일어난 사람을 "여기까지는 무사했다"로만 기록하는 처리다. 이 셋은 아는 것으로 두고 간다.
이 글이 새로 가르치는 말은 여섯이다. 치료 전환, 배정대로 분석, 경쟁위험, 누적발생률, 제한 평균 생존시간, 절단시점. 이것 말고 다른 전문용어는 쓰지 않는다.
생존곡선은 조용한 그림이다. 사람들이 한 줄로 서서 배정받은 대로 가만히, 오직 그 사건만 기다린다. 현실은 그렇지 않다. 연구가 끝나기 전에 사람들은 두 가지 방식으로 줄을 벗어난다.
하나, 치료를 바꾼다. 병이 나빠지면 의사도 환자도 다른 선택지를 찾는다. 규약이 허용하면 반대편 약으로 갈아탄다.
둘, 다른 이유로 떠난다. 재발을 세려고 기다리는데 그 사람이 다른 병으로 세상을 떠난다. 그러면 그 사람에게 재발은 영영 일어날 수 없다.
두 경우 모두 계단은 여전히 내려가고 그림은 멀쩡해 보인다. 달라진 것은 그 계단이 뜻하는 바다. 이 글은 그 두 상황에서 숫자가 어느 쪽으로 얼마나 움직이는지, 그래서 무엇을 대신 보는지를 다룬다.
치료 전환은 말 그대로다. 연구 도중에 참가자가 처음 배정받은 치료를 그만두고 다른 쪽으로 옮겨 가는 것. 문제가 되는 것은 대조군 환자가 시험약 쪽으로 옮겨 가는 경우다.
두 식당의 만족도를 비교하려고 손님 100명씩을 보냈다고 하자. 그런데 B식당 손님 절반이 밥을 먹다 나와 A식당으로 옮겨 갔다. 이제 "B식당에 간 100명의 평균 만족도"는 B식당의 만족도가 아니다. A식당이 섞여 있다.
여기서 두 번째 용어. 배정대로 분석은 말 그대로 참가자가 실제로 무엇을 받았든 처음 배정받은 집단에 그대로 두고 세는 방식이다. 무작위배정으로 얻은 균형을 지켜 주기 때문에 임상시험의 기본값이다. 그런데 전환이 많으면 그 기본값이 답하는 질문이 바뀐다 — "이 약이 얼마나 좋은가"가 아니라 "이 약을 먼저 쓰는 정책이 얼마나 좋은가"에 가까워진다.
막을 수 없어서가 아니라 막으면 안 되기 때문에 막지 않는다. 종양학 시험에서 대조군의 전환을 허용하는 것은 흔히 윤리적으로 필요한 일이라고 이 분야의 논문들이 직설적으로 적는다 (PMID 41026983). 병이 진행한 환자에게 접근 가능한 치료를 막는 것은 설계의 편의를 사람의 이익보다 앞세우는 일이다. 그래서 이건 "예방"이 아니라 "사후에 어떻게 세느냐"의 문제가 된다.
대조군 사람들이 좋은 약을 나눠 받으면 대조군의 성적이 올라간다. 그러면 두 집단의 차이는 줄어든다. 앞의 폐암 시험이 정확히 그랬다 — 전환을 고려하지 않으면 새 약의 이득이 과소평가됐다는 것이 그 저자들의 결론이었다 (PMID 35379563). 그렇다고 "배정대로 분석은 안전한 보수적 추정"이라고 넘어가면 곤란하다. 보정하는 쪽에도 함정이 있고, 그 함정은 반대 방향으로 판다.
보정 방법은 크게 세 갈래다. 이름은 각각 있지만 여기서는 하는 일로 부르겠다.
세 방법 모두 자료로는 확인할 수 없는 가정 위에 서 있다. 한 권고 논문이 그 가정들을 나란히 적는다. 가중치를 주는 방법은 "갈아탈지를 결정한 요인을 우리가 전부 측정했다"를, 역산하는 방법은 "약효의 크기가 누구에게나, 언제 쓰든 같다"를 가정한다. 저자들의 결론은 정직하다 — 현실적인 상황에서 종종 치우친 값을 내고, 어떤 상황에서는 두 방법 모두 치우치며, 때로는 배정대로 분석이 가장 덜 치우칠 수도 있다 (PMID 24449433).
시뮬레이션으로 방법들을 겨루게 한 연구들이 몇 가지를 더 알려 준다.
첫째, 몇 퍼센트가 갈아탔는가가 결정적이다. 표본 크기·전환 비율·질병 중증도를 바꿔 가며 돌린 시뮬레이션에서 세 방법 모두 배정대로 분석보다 일관되게 덜 치우쳤고, 치우침의 핵심 결정 요인은 전환 비율이었다 — 표본 크기나 중도절단 비율은 덜 중요했다 (PMID 27114326).
둘째, 전환 비율이 아주 높으면 보정도 무너진다. 가중치 계열의 방법들은 전환 비율이 85%를 넘을 때 큰 치우침을 보였다. 약효가 시간에 따라 변하는 경우에는 역산하는 방법도 가중치 방법과 비슷한 정도로 치우쳤다. 다만 같은 논문이 제안한 간소화된 2단계 방법은 모든 시나리오에서 낮은 치우침을 보였다 (PMID 25416688).
셋째, 병이 진행한 시점과 실제로 갈아탄 시점 사이의 시차가 문제를 만든다. 그 사이에 환자 상태가 계속 변하는데, 그걸 무시하고 단순히 두 단계로 나누면 상당한 치우침이 생긴다 (PMID 32223524).
넷째, 보정 안에도 갈림길이 있고 양쪽이 반대로 틀린다. 역산 계열에는 추적을 어디서 다시 끊을지에 대한 선택지가 하나 더 있는데, 한쪽을 고르면 치료효과가 과대평가되는 방향으로, 다른 쪽을 고르면 과소평가되는 방향으로 치우쳤다. 저자들의 권고는 둘 다 해 보고 둘 다 보고하라는 것이다 — 그러면 참값이 어디쯤인지에 대한 정보가 남는다 (PMID 29940824).
최근에는 시험 바깥의 진료 자료를 끌어와 "갈아타지 않은 집단"을 보강하는 방법도 제안됐다. 다만 이 방법은 가정을 줄이는 게 아니라 늘린다 — 시험 참가자와 바깥 환자가 서로 바꿔 놓아도 될 만큼 비슷해야 한다는 조건이 붙는다. 그 조건이 실제로 충족되면, 저자들의 시뮬레이션에서는 기존 방법들보다 치우침이 적고 정밀도도 나았다 (PMID 41026983).
두 가지다. 몇 퍼센트가 갈아탔는가, 그리고 어떤 보정을 했는가. 이 둘이 본문에 없으면 해저드비 하나로는 약의 효과를 판단할 수 없다.
혈액암 환자에게 건강한 피를 만드는 세포를 넣어 주는 큰 치료(조혈모세포이식)가 있다. 그 치료를 받은 사람들을 추적한다고 하자. 알고 싶은 것은 재발이다. 그런데 이식 후에는 재발 말고도 사람을 잃는 경로가 있다 — 이식 자체의 합병증으로 인한 사망이다.
여기서 결정적인 한 문장. 이식 관련 사망으로 떠난 사람은 그 뒤에 재발할 수 없다.
이런 사건, 즉 관심 있는 사건이 일어나는 것을 영구히 불가능하게 만드는 다른 사건을 경쟁위험이라고 부른다. 재발을 세는 연구에서의 사망, 재수술을 세는 연구에서의 사망, 치매를 세는 연구에서의 사망 — 전부 같은 구조다.
생존곡선의 계단은 한 가지 전제 위에서 내려간다. 중도절단된 사람은 나중에 사건을 겪을 수도 있었다는 전제다. 그래서 그 사람이 사라진 몫을 남은 사람들에게 나눠 얹는다. 추적 기간이 끝나서 사라진 사람에게는 맞는 처리다. 그런데 사망으로 사라진 사람에게는 틀린 처리다. 그 사람은 "나중에 재발할 수도 있었던 사람"이 아니라 "절대 재발하지 않을 사람"이다. 그런데도 계산은 그 사람의 몫을 재발 쪽에 얹는다. 결과는 하나다 — 재발의 누적 확률이 실제보다 부풀려진다.
외과 문헌용으로 이 논점을 정리한 논문이 이식 자료로 실제 계산을 해 보였다. 전통적인 방식으로는 재발의 누적 확률이 시간이 갈수록 점점 더 부풀려진다는 것이었고, 결론은 명확했다 — 경쟁하는 사건이 둘 있으면 생존곡선 방식으로 누적 위험을 예측하지 말라 (PMID 18269491). 방법론 쪽에서 정리한 논문은 곡선뿐 아니라 곡선을 비교하는 검정과, 여러 요인을 함께 넣는 표준 모형까지 나란히 치우친다는 것을 수치 예시로 보인다 (PMID 17255278). 문제 제기 자체는 1993년에 이미 나와 있었다 (PMID 8516591).
누적발생률은 이런 뜻이다. "시작한 시점부터 지금까지, 관심 있는 그 사건을 실제로 겪은 사람이 전체의 몇 퍼센트인가."
핵심은 "실제로"다. 다른 이유로 먼저 떠난 사람은 되살려 내지 않는다. 분모에서 빼지도, 재발 쪽에 얹지도 않고 그냥 "이 사람에게는 재발이 일어나지 않았다"로 둔다. 그래서 여러 사건의 누적발생률을 다 더해도 1을 넘지 않는다. 생존곡선을 뒤집은 값들은 그렇지 않다.
숫자로 보면 이렇다. 담도가 막힌 환자에게 넣는 금속 스텐트가 언제 막히는지를 본 연구가 있다. 환자 476명. 여기서 경쟁위험은 스텐트가 막히기 전에 환자가 사망하는 경우다.
기존 방식으로 계산했을 때 남녀 사이의 스텐트 막힘 차이는 통계적으로 유의했다 — 우연으로 보기 어려울 만큼 뚜렷했다는 뜻이다. 그런데 경쟁위험을 반영하자 그 유의성이 사라졌다.
반대 방향도 같은 자료에서 나왔다. 기존 방식으로는 항암치료를 받은 군과 안 받은 군의 스텐트 막힘이 비슷해 보였는데, 경쟁위험을 반영하자 항암치료를 받지 않은 군에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다 (PMID 23650933).
없던 차이가 생기고 있던 차이가 사라진다. 한 방향으로만 틀리는 게 아니라는 뜻이다.
여기서 한 걸음 더. 경쟁위험이 있을 때 물을 수 있는 질문은 둘이고, 둘은 서로 다른 답을 낸다.
① "이 요인이 재발이 일어나는 속도 자체를 바꾸는가?" ② "이 요인이 결국 재발을 겪는 사람 수를 바꾸는가?"
둘이 갈리는 이유는 간단하다. 어떤 요인이 재발 속도에는 전혀 손대지 않으면서 경쟁하는 사망을 크게 늘린다면, 재발을 겪을 사람이 그만큼 줄어든다. 첫 번째 질문의 답은 "영향 없음", 두 번째 질문의 답은 "재발을 줄임"이다. 둘 다 맞다.
전립선암 임상시험 자료로 이것을 실제로 보인 연구가 있다. 시뮬레이션에서, 주된 사건의 속도에 직접적인 영향이 전혀 없는 요인이라도 경쟁 사건에 영향을 준다면 주된 사건의 누적 확률과는 유의하게 연관될 수 있었다. 실제 자료에서도 연령과 종양 등급의 영향이 어느 질문을 골랐느냐에 따라 달라졌다 (PMID 22282466).
그래서 나온 권고가 둘 다 보고하라다. 사건이 어떻게 움직이는지 온전히 이해하려면 속도와 누적 인원을 나란히 놓아야 하고, 그것이 가장 엄밀한 접근이라는 것이다 (PMID 23415868). 설계 단계도 마찬가지다 — 어느 질문을 주된 잣대로 삼느냐에 따라 필요한 표본 크기가 상당히 달라진다 (PMID 26711503).
수면 곤란과 치매 위험의 관계는 오랫동안 어긋난 결과를 냈다. 잠을 잘 못 자는 사람이 오히려 치매가 덜 생기는 것처럼 보이는 연구들이 있었기 때문이다.
영국 UK Biobank 참여자 457,367명의 자료로 이 문제를 다시 본 연구가 있다. 가설은 이랬다 — 수면 곤란이 있는 사람이 치매 진단 전에 먼저 사망한다면 치매 위험이 가려질 수 있다. 그래서 치매 발생과 사망을 함께 모형화했다.
결과를 있는 그대로 옮긴다. 함께 모형화했을 때 습관적 수면 곤란은 혈관성 치매의 위험을 다소 높였고(해저드비 1.14, 95% CI 1.02–1.28), 전체 치매에 대해서는 1.03(95% CI 0.98–1.08)으로 통계적으로 유의하지 않았다. 반면 사망을 따로 다루지 않은 기존 방식의 모형은 수면 곤란이 전체 치매에 보호적인 것처럼 보이는 결과를 냈고, 이는 이전 연구들과 일치했다. 저자들은 이 불일치가 먼저 사망하는 사람들 때문에 위험 추정치가 왜곡될 수 있음을 보여 준다고 적었다 (PMID 40833209).
저자들 자신의 결론은 이렇다 — 사망을 함께 모형화하면 수면 곤란의 직접적인 치매 위험이 드러나며, 중년 이후의 수면 관리가 치매 예방에서 손댈 수 있는 표적이 될 수 있다. 다만 이 연구에서 통계적으로 유의했던 것은 혈관성 치매였고 전체 치매는 유의하지 않았다 — 그 두 가지는 함께 두고 읽어야 한다. 그리고 이 편이 이 사례에서 보는 것은 그 임상적 결론이 아니라, 같은 자료가 세는 방법에 따라 정반대 방향의 인상을 준다는 사실이다.
이런 상황에서는 애초에 무엇을 추정하려는지부터 정해야 한다는 것이 최근 개관 논문들의 공통된 지적이다 — 경쟁하는 사건이 있을 때 "그 치료의 효과"라는 말이 가리킬 수 있는 것이 여러 개이고, 그중 무엇을 고를지는 통계가 아니라 임상 질문이 정한다 (PMID 42091486).
제한 평균 생존시간은 이런 뜻이다. "정해 놓은 기간 안에서, 사람들이 평균 몇 달을 사건 없이 보냈는가."
3년을 보기로 정했다고 하자. 3년 안에 사망한 사람은 산 만큼만, 3년을 넘긴 사람은 3년까지만 센다. 그리고 전부 평균을 낸다. 그림으로는 생존곡선 아래 넓이를 정해진 시점까지 잘라 낸 것이다.
그러면 답이 "몇 개월"이라는 단위로 나온다. 비율이 아니라 시간이다. 해저드비가 결코 내놓지 못하는 단위다.
실제로 재 본 연구가 있다. 2014년 하반기 주요 학술지 다섯 곳의 종양학 무작위시험 54편, 환자 33,212명의 자료를 개인 단위까지 복원해 두 지표를 나란히 계산했다.
저자들의 표현이 정확하다. 절대적 효과가 작을 때 해저드비는 커 보일 수 있다 (PMID 26884584).
여기서 중요한 단서 하나. 이 54편에서 두 지표는 유의성 판정에 대해서는 한 건을 빼고 전부 일치했다. 제한 평균 생존시간은 "효과가 있는지"에 대한 답을 자주 뒤집는 지표가 아니라, "얼마나"에 대한 답을 다르게 들리게 하는 지표다.
구체적인 예. 담도암 환자에게 기존 항암제에 면역치료를 더한 3상 시험 두 개, 총 1,754명을 합쳐 24개월 기준으로 계산했다. 한 시험에서 24개월 안의 평균 생존은 면역치료를 더한 쪽 13.52개월, 기존 치료만 한 쪽 12.21개월. 다른 시험에서는 13.60개월 대 12.45개월. 두 시험을 합친 차이는 1.21개월(95% CI 0.49–1.93)이었다 (PMID 38893196).
두 시험 모두 면역치료가 생존을 개선했다는 것이 그 저자들의 결론이고, 그 결론은 그대로다. 달라진 것은 그 이득의 크기가 귀에 들어오는 방식이다. 이 정도 크기라면 환자 개개인의 사정·선호·부작용 위험을 함께 저울에 올려야 한다는 것이 그 논문이 맺은 말이다.
이 지표가 이 글에 들어온 이유가 하나 더 있다. 외과 연구용 개관 논문이 정리한 대로, 제한 평균 생존시간은 매 순간의 속도가 두 집단에서 일정한 비율을 유지한다는 전제가 깨져도 그대로 유효하고, 경쟁하는 사건이 있는 상황도 수용하며, 다른 변수의 보정도 받아들인다 (PMID 41887163). 앞의 두 절에서 본 문제들과 같은 언어를 쓴다는 뜻이다.
해저드비가 자주 오해되니 가정이 적고 읽기 쉬운 보완 지표가 필요하다는 지적 (PMID 31031048), 시험 설계 단계부터 이 지표를 주된 잣대로 쓰자는 제안 (PMID 24314264)은 모두 오래됐다.
여기서 정직해야 한다. 제한 평균 생존시간에는 해저드비에 없는 손잡이가 하나 달려 있다. 어디까지 볼 것인가 — 이것을 절단시점이라고 부른다. 3년으로 자를지, 5년으로 자를지.
문제는 이 손잡이를 돌리면 답이 따라 움직인다는 것이다. 이 지표로 시험을 설계하는 실무 지침 논문이 가장 분명하게 적는다 — "이 지표의 가장 큰 난제는 절단시점의 선택이다." 이 선택 하나가 시험이 차이를 잡아낼 능력까지 크게 좌우한다는 것도 함께 보인다. 권고는 "임상적으로 의미 있는 시점을 고르라"인데, 답이라기보다 답을 사람에게 되돌려 주는 말이다 (PMID 32063031).
게다가 마음대로 고를 수도 없다. 두 곡선 중 한쪽이 먼저 끝나면 통상적인 방법에서는 절단시점을 짧은 쪽 끝 이전으로 잡아야 한다. 면역치료처럼 이득이 꼬리에서 나타나는 경우, 정작 보고 싶은 자리를 못 보게 된다는 뜻이다. 제약을 풀어 보려는 시도는 있지만, 그 저자들 스스로 보조적 결과일 뿐 주 분석이 될 수 없다고 명시한다 (PMID 36596962).
효과가 늦게 나타나는 상황에서는 손잡이가 하나 더 늘기도 한다. 시작점까지 함께 정해야 하는 것이다. 그 논문은 시작점을 미리 정하지 않아도 되는 방식을 제안했고, 그렇게 해도 잃는 것이 거의 없었다고 보고한다 (PMID 36653933). 아예 하나의 절단시점을 고르는 대신 절단시점의 함수로 결과를 통째로 제시하자는 접근도 제안돼 있다 (PMID 33616953).
이 지표를 권하는 논거의 큰 몫이 "환자가 이해하기 쉽다"인데, 그걸 실제로 시험해 본 결과는 조심스럽다.
고혈압이 있는 65세 이상 성인 200명을 무작위로 나눠 한쪽에는 이 지표로, 다른 쪽에는 전통적인 방식으로 이득과 해를 설명한 뒤 의사결정 갈등 점수를 쟀다. 결과는 25.2점 대 25.6점 — 차이가 없었다. 치료 선호도에서도 차이가 없었다. 그런데 저자들은 이 결과를 실패가 아니라 개념 증명으로 읽었다 — 이 지표가 기존 방식만큼은 효과적이고, 둘을 함께 써도 된다는 것이다 (PMID 33901300). 즉 "더 잘 전달된다"가 아니라 "못하지 않다"까지가 확인된 셈이다.
노인주거시설 거주자 102명을 대상으로 한 후속 연구는 조금 나았다. 갈등 점수 자체는 22.0점 대 16.7점으로 유의성에 못 미쳤지만, 갈등이 낮은 쪽으로 분류된 사람의 비율은 49.1% 대 69.4%로 차이가 있었다. 다만 저자들은 표본이 작아 차이를 잡아낼 힘이 부족했음을 명시하고, 개인차가 워낙 커서 두 방식을 함께 제시하는 편이 낫겠다고 맺는다 (PMID 36318788).
즉 이 지표의 확실한 강점은 "가정이 적고 절대적 크기를 준다"는 통계적 성질 쪽이다.
① "전환을 막으면 되잖아." 막을 수 있는 게 아니라 막으면 안 되는 문제다. 병이 진행한 환자에게 접근 가능한 치료를 차단하는 것은 설계의 편의를 사람 앞에 두는 일이고, 이 분야의 논문들이 전환 허용을 "윤리적으로 필요한" 관행이라고 적는 이유다 (PMID 41026983).
② "전환 보정은 결과를 좋게 만들려는 조작이다." 방향은 대개 그쪽이지만 자동이 아니다. 보정 방식의 세부 선택 하나만 바꿔도 과대평가 쪽과 과소평가 쪽으로 갈렸고, 그래서 권고가 "둘 다 보고하라"였다 (PMID 29940824). 어떤 상황에서는 보정하지 않은 배정대로 분석이 가장 덜 치우친다는 지적도 있다 (PMID 24449433).
③ "경쟁위험은 노인 연구에서만 신경 쓰면 된다." 나이와 무관하다. 이식 후 재발, 스텐트 막힘, 재수술 — 관심 사건 이전에 그것을 불가능하게 만드는 사건이 있으면 어디서나 같은 구조가 생긴다.
④ "생존곡선을 뒤집으면 누적발생률이다." 사건이 한 종류일 때만 그렇다. 경쟁하는 사건이 있으면 뒤집은 값은 누적발생률보다 크고, 그 격차는 시간이 갈수록 벌어진다 (PMID 18269491).
⑤ "그럼 해저드비는 버리면 되나." 아니다. 54편 재분석에서 두 지표는 유의성 판정에 거의 항상 같은 답을 냈다 (PMID 26884584). 바뀌는 것은 결론이 아니라 효과 크기가 전달되는 방식이고, 권고는 대체가 아니라 함께 적기다 (PMID 23415868, PMID 36318788).
⑥ "절단시점은 추적 끝까지로 잡으면 공평하다." 곡선의 끝은 사람이 적어 불안정하고, 애초에 두 곡선 중 짧은 쪽에 묶인다 (PMID 36596962). 그래서 이 선택은 통계가 아니라 사전에 밝혀 두어야 할 판단이다.
① 절단시점을 정하는 규칙이 없다. 있는 것은 "임상적으로 의미 있는 시점을 고르라"는 원칙뿐이고, 그 원칙은 답을 사람에게 되돌려 준다 (PMID 32063031). 사후에 고르면 원하는 답을 고르는 것과 구분되지 않는다.
② 전환 보정 방법 중 무엇을 쓸지에 합의가 없다. 어느 방법이 낫냐는 전환 비율, 효과가 시간에 따라 변하는지, 진행과 전환 사이의 시차 같은 조건에 따라 달라졌고, 어떤 상황에서는 주요한 두 방법이 함께 치우쳤다 (PMID 24449433). 다만 그 조건들에서도 잘 버틴 방법이 각각 보고돼 있다 (PMID 25416688, PMID 32223524).
③ 경쟁위험에서 "치료효과"가 무엇을 가리키는지가 아직 정리 중이다. 경쟁 사건을 없앤 세상에서의 위험, 없애지 않은 세상에서의 위험, 그 중간의 여러 정의가 나란히 제안돼 있고, 어느 것을 골라야 하는지는 임상 질문이 정한다 (PMID 42091486).
④ 절대적 지표가 정말 더 잘 전달되는지에 대한 증거가 얇다. 두 편의 무작위 비교에서 한 편은 차이가 없었고(저자들은 이를 "기존 방식만큼 효과적"이라는 개념 증명으로 읽는다), 한 편은 표본이 작아 결론을 못 냈다 (PMID 33901300, PMID 36318788).
⑤ 짧은 기간의 값으로 긴 결론을 대신할 수 있는지도 미결이다. 면역치료 시험 26편, 12,892명의 자료에서 12개월 시점의 제한 평균 생존시간 비와 최종 사망 해저드비가 함께 움직이는 정도는 0.64(95% CI 0.42–0.78)였다. 병이 더 나빠지지 않고 지낸 기간 쪽에서는 상관이 없었다 (PMID 31050784).
이 글이 일부러 이름을 부르지 않은 것이 있다. 전환을 보정하는 세 갈래 방법과 경쟁위험을 다루는 두 종류의 모형이다. 각각 정식 명칭이 있고, 그 이름들은 아래 근거 논문 목록의 영문 제목에 들어 있다 — 훑는 것만으로 검색어를 얻을 수 있다.
세 가지만 확인해도 이 글의 대부분을 쓴 셈이다.
영문 제목은 줄였다. 원제는 PMID로 확인.