끝까지 따라가지 못할 때 — 치료를 바꾼 사람, 다른 이유로 떠난 사람

이야기는 폐암 임상시험 하나에서 시작합니다. 한 군은 새로 나온 표적치료제를 받았고, 다른 군은 기존의 항암화학요법을 받았습니다. 이 시험에는 처음부터 약속된 조항이 하나 있었습니다. 기존 치료를 받던 환자의 병이 다시 나빠지면, 그 사람도 새 약으로 갈아탈 수 있다는 조항입니다.

당연한 배려입니다. 병이 나빠진 사람의 눈앞에 더 나은 선택지가 있는데 "당신은 비교군이니 그대로 계세요"라고 말할 수는 없습니다.

그런데 이 배려가 계산을 흔듭니다. 나중에 두 군을 비교할 때, '기존 치료 군' 안에는 끝까지 기존 치료만 받은 사람과 도중에 새 약으로 갈아탄 사람이 섞여 있습니다. 그래서 두 군의 차이는 그만큼 좁아 보입니다.

실제로 그랬습니다. 이 시험은 효과를 '삶의 질까지 반영한 생존 이득'으로도 쟀습니다. 살아 있는 기간을 그동안의 건강 상태만큼 깎아서 센 값입니다. 배정받은 대로만 셌을 때 이 이득은 60주 시점에 0.23년이었습니다. 갈아탄 사람을 계산에 넣어 보정하자 같은 값이 0.52년이 됐습니다. 두 배가 넘습니다. 더 길게 본 분석에서는 0.63년까지 올라갔습니다 (PMID 35379563).

같은 시험, 같은 환자, 같은 자료입니다. 바뀐 것은 세는 방법 하나뿐입니다.

미리 밝혀 둡니다. 이 글에 나오는 치료의 이름은 전부 세는 방법을 보이기 위한 사례로만 등장합니다. 여기서 묻는 것은 세는 방법이 답을 어떻게 바꾸는가이고, 그 치료가 좋은가는 다루지 않습니다. 각 숫자는 그 연구의 설계·대상·시점 안에서만 뜻을 가지며, 임상적 결론은 그 저자들의 것입니다.

시작하기 전에 — 빌려 오는 말 셋, 새로 배울 말 여섯

이 글은 「해저드비 0.7은 무엇의 0.7인가 — 생존곡선 읽는 법」에서 다룬 말 세 가지를 빌려 씁니다. 여기서는 한 번씩만 되짚습니다.

생존곡선은 시간이 지나면서 아직 사건을 겪지 않은 사람이 몇 퍼센트 남았는지를 그린 그래프입니다. 사건이 생길 때마다 한 칸씩 내려가서 계단 모양이 됩니다. 여기서 사건은 사망이나 재발처럼 연구가 미리 정한 결과입니다.

중도절단은 관찰이 끝난 시점까지 사건이 없었고 그 뒤는 알 수 없는 사람을 "여기까지는 무사했다"로만 기록하는 처리입니다. 연구가 끝나서 생기기도 하고, 연락이 끊겨서 생기기도 합니다.

해저드비는 사건이 일어나는 빠르기를 두 군끼리 나눈 값입니다. 매 순간 아직 사건을 겪지 않은 사람들에게 사건이 얼마나 빨리 일어나는지를 군마다 재서, 그 둘을 나눕니다.

이 글에서 새로 배울 말은 여섯 개이고, 각 말은 처음 나오는 자리에서 풉니다. 그 밖에 필요한 말도 나오는 자리에서 한 구절로 풉니다.

왜 알아야 하나 — 사람은 가만히 있어 주지 않는다

생존곡선은 조용한 그림입니다. 이 그림 속 사람들은 한 줄로 서서, 배정받은 치료를 그대로 받으며 오직 그 사건만 기다립니다. 현실의 사람들은 그렇게 가만히 있지 않습니다. 연구가 끝나기 전에 사람들은 두 가지 방식으로 이 줄을 벗어납니다.

첫째, 치료를 바꿉니다. 병이 나빠지면 의사도 환자도 다른 선택지를 찾습니다. 연구 계획이 허용하면 반대편 약으로 갈아탑니다.

둘째, 다른 이유로 떠납니다. 재발을 세려고 기다리는데, 그 사람이 다른 병으로 세상을 떠납니다. 그러면 그 사람에게 재발은 영영 일어날 수 없습니다.

두 경우 모두 계단은 여전히 내려가고 그림은 멀쩡해 보이지만, 그 계단이 뜻하는 바는 달라집니다. 이 글은 두 상황에서 숫자가 어느 쪽으로 얼마나 움직이는지, 그래서 무엇을 대신 보는지를 다룹니다.

치료 전환 — 대조군이 시험약으로 갈아탈 때

무엇인가

치료 전환은 연구 도중에 참가자가 처음 배정받은 치료를 그만두고 다른 쪽 치료로 옮겨 가는 것입니다. 임상시험에서 새로 시험하는 약을 시험약이라 하고, 비교를 위해 기존 치료를 받는 군을 대조군이라 합니다. 문제가 되는 것은 대조군 환자가 시험약 쪽으로 옮겨 가는 경우입니다.

두 식당의 만족도를 비교하려고 손님을 100명씩 나눠 보냈다고 해 보겠습니다. 그런데 B식당 손님 절반이 밥을 먹다 나와 A식당으로 옮겨 갔습니다. 이제 "B식당에 간 100명의 평균 만족도"에는 A식당에서 먹은 밥이 섞여 있습니다. 그 숫자는 더는 B식당만의 만족도로 읽을 수 없습니다.

이렇게 섞인 군을 어떻게 셀지가 다음 문제입니다. 배정대로 분석은 참가자가 실제로 무엇을 받았든, 처음 배정받은 군에 그대로 두고 세는 방식입니다. 임상시험은 보통 누가 어느 군에 들어갈지를 제비뽑기로 정하고, 이것을 무작위배정이라고 부릅니다. 배정대로 분석은 이 제비뽑기로 얻은 두 군의 균형을 지켜 주기 때문에 임상시험의 기본값입니다. 그런데 전환이 많으면 이 기본값이 답하는 질문이 바뀝니다. 배정대로 센 숫자는 "이 약 자체가 얼마나 좋은가"보다 "이 약을 먼저 쓰는 방침이 얼마나 좋은가"에 가까워집니다.

왜 전환을 막지 않나

전환은 막으면 안 되기 때문에 막지 않습니다. 암 치료 시험에서 대조군의 전환을 허용하는 것은 흔히 윤리적으로 필요한 일이고, 이 문제를 다룬 한 방법론 논문은 첫 문장에 그렇게 적습니다 (PMID 41026983). 병이 진행한 환자에게 쓸 수 있는 치료를 막으면, 설계의 편의를 사람의 이익보다 앞세우게 됩니다. 그래서 남는 문제는 하나, 일이 벌어진 뒤에 어떻게 세느냐입니다.

어느 쪽으로 움직이나

대조군 환자들이 시험약을 나눠 받으면 대조군의 성적이 올라갑니다. 그러면 두 군의 차이는 줄어듭니다. 앞의 폐암 시험이 바로 그런 경우였습니다. 저자들은 전환을 고려하지 않으면 새 약의 이득이 과소평가된다고 결론지었습니다 (PMID 35379563).

그렇다고 배정대로 분석을 "이득을 적게 잡으니 틀려도 안전한 값"으로 여기고 넘어갈 수는 없습니다. 보정하는 쪽에도 함정이 있고, 그 함정은 반대 방향, 곧 이득을 부풀리는 쪽으로도 생깁니다.

어떻게 보정하나 — 그리고 무엇을 대가로 내나

보정 방법은 크게 세 갈래입니다. 각각 정식 이름이 있지만, 여기서는 하는 일로 부릅니다.

• 역산하는 방법은 갈아타지 않았다면 얼마나 살았을지를 거꾸로 계산합니다. 전환한 뒤에 얻은 시간을 "약효로 늘어난 시간"으로 보고 그만큼 되감습니다.
• 가중치를 주는 방법은 갈아탄 사람을 그 시점에서 빼고, 남은 사람에게 가중치를 더 줍니다. 처지가 비슷했는데 갈아타지 않은 사람이 갈아탄 사람 몫까지 대표하게 만듭니다.
• 두 단계로 나눠 세는 방법은 병이 진행한 시점을 기준으로 삼습니다. 진행 이후의 시간만 따로 계산합니다.

세 방법 모두 자료로는 확인할 수 없는 가정 위에 서 있습니다. 가중치를 주는 방법은 "갈아탈지를 정한 요인을 우리가 전부 측정했다"고 가정합니다. 역산하는 방법은 "약효의 크기가 누구에게나, 언제 쓰든 같다"고 가정합니다. 이 가정들을 나란히 적은 한 권고 논문의 결론은 이렇습니다. 보정 방법들은 현실적인 상황에서 종종 치우친 값을 내고, 어떤 상황에서는 두 방법이 함께 치우치며, 때로는 배정대로 분석이 가장 덜 치우칠 수도 있다는 것입니다 (PMID 24449433). 여기서 치우친다는 것은 계산한 값이 참값에서 한쪽으로 벗어난다는 뜻입니다.

보정 방법들을 서로 겨루게 한 시뮬레이션이 몇 가지를 더 알려 줍니다. 시뮬레이션은 참값을 미리 정해 둔 가상의 시험을 컴퓨터로 여러 번 만들어, 각 방법이 그 참값을 얼마나 맞히는지 보는 실험입니다.

첫째, 치우침을 가장 크게 좌우하는 것은 몇 퍼센트가 갈아탔는가, 곧 전환 비율입니다. 표본 크기·전환 비율·질병의 중증도를 바꿔 가며 돌린 시뮬레이션에서, 세 방법은 모두 배정대로 분석보다 일관되게 덜 치우쳤습니다. 표본 크기나 중도절단 비율은 전환 비율보다 덜 중요했습니다 (PMID 27114326).

둘째, 전환 비율이 아주 높으면 보정도 무너집니다. 전환 비율이 85%를 넘자, 가중치를 주는 방법을 포함한 두 방법이 크게 치우쳤습니다. 약효가 시간에 따라 변하는 경우에는 역산하는 방법도 가중치 방법과 비슷한 정도로 치우쳤습니다. 다만 같은 논문에서 간소화된 2단계 방법은 모든 가상 상황에서 치우침이 낮았습니다 (PMID 25416688).

셋째, 병이 진행한 시점과 실제로 갈아탄 시점 사이에 시차가 있으면 문제가 생깁니다. 그 사이에도 환자 상태는 계속 변합니다. 이 변화를 무시하고 단순히 두 단계로 나누면 상당한 치우침이 생깁니다 (PMID 32223524).

넷째, 보정 안에도 갈림길이 있고, 갈림길의 양쪽은 서로 반대 방향으로 틀립니다. 역산 계열에는 보정한 자료를 어디서 다시 끊을지에 대한 선택지가 하나 더 있습니다. 한쪽을 고르면 치료효과가 과대평가되는 방향으로, 다른 쪽을 고르면 과소평가되는 방향으로 치우쳤습니다. 그래서 저자들은 둘 다 해 보고 둘 다 보고하라고 권합니다. 그러면 참값이 어디쯤 있는지에 대한 정보가 남는다는 것입니다 (PMID 29940824).

최근에는 시험 바깥의 진료 자료를 끌어와 "갈아타지 않은 군"을 보강하는 방법도 제안됐습니다. 이 방법에는 가정이 더 붙습니다. 시험 참가자와 바깥 환자가 서로 바꿔 놓아도 될 만큼 비슷해야 한다는 조건입니다. 저자들의 시뮬레이션에서는 이 조건이 실제로 충족되면 기존 방법들보다 치우침이 적었고, 값도 덜 흔들렸습니다 (PMID 41026983).

그래서 읽는 사람은 무엇을 보나

전환이 허용된 시험을 읽을 때 확인할 것은 두 가지입니다. 몇 퍼센트가 갈아탔는가, 그리고 어떤 보정을 했는가입니다. 이 둘이 본문에 없으면 해저드비 하나로는 약의 효과를 판단할 수 없습니다.

경쟁위험 — 세려던 사건이 오기 전에 다른 이유로 떠날 때

무엇인가

혈액암 환자에게 건강한 피를 만드는 세포를 넣어 주는 큰 치료가 있습니다. 조혈모세포이식이라고 부릅니다. 이 치료를 받은 사람들을 추적하면서 재발을 센다고 해 보겠습니다. 그런데 이식 뒤에는 재발 말고도 사람을 잃는 경로가 있습니다. 이식 자체의 합병증으로 인한 사망입니다.

이식 관련 사망으로 떠난 사람은 그 뒤에 재발할 수 없습니다. 이처럼 관심 있는 사건이 일어날 수 없게 영구히 막아 버리는 다른 사건을 경쟁위험이라고 부릅니다.

재발을 세는 연구에서의 사망, 재수술을 세는 연구에서의 사망, 치매를 세는 연구에서의 사망이 전부 같은 구조입니다.

생존곡선을 그대로 쓰면 왜 재발이 부풀려지나

생존곡선으로 재발을 세면, 재발 없이 사망한 사람은 중도절단으로 처리됩니다. 그런데 생존곡선의 계산은 중도절단된 사람이 나중에 사건을 겪을 수도 있었다고 전제합니다. 그래서 그 사람이 빠진 몫을 남은 사람들에게 나눠 얹습니다.

추적 기간이 끝나서 빠진 사람에게는 맞는 처리입니다. 그 사람은 나중에 재발할 수도 있었기 때문입니다. 사망으로 빠진 사람에게는 틀린 처리입니다. 그 사람은 절대 재발하지 않을 사람인데도, 계산은 그 사람의 몫을 재발 쪽에 얹습니다. 그 결과 재발의 누적 확률, 곧 지금까지 재발을 겪었을 확률이 실제보다 부풀려집니다.

이 부풀림은 시간이 갈수록 커집니다. 조혈모세포이식 자료로 실제 계산하면, 전통적인 생존곡선 방식으로 구한 재발의 누적 확률은 시간이 갈수록 점점 더 부풀려졌습니다. 외과 연구자들을 위해 이 문제를 정리한 저자들의 결론은 분명합니다. 경쟁하는 사건이 둘 있으면 생존곡선 방식으로 누적 위험을 예측하지 말라는 것입니다 (PMID 18269491).

치우침은 곡선에서 그치지 않습니다. 두 곡선의 차이가 우연인지 따지는 검정과, 여러 요인을 함께 넣는 표준 모형까지 나란히 치우칩니다. 가상의 수치 예시와 실제 자료로 하나씩 대조해 보인 결과입니다 (PMID 17255278). 이 문제 제기는 1993년에 이미 나와 있었습니다 (PMID 8516591).

대신 무엇을 보나 — 누적발생률

누적발생률은 시작한 시점부터 지금까지, 관심 있는 그 사건을 실제로 겪은 사람이 전체의 몇 퍼센트인지를 나타낸 값입니다.

핵심은 "실제로"입니다. 다른 이유로 먼저 떠난 사람을 되살려 내지 않습니다. 그 사람을 분모에서 빼지도, 재발 쪽에 얹지도 않고, "이 사람에게는 재발이 일어나지 않았다"로 둡니다. 그래서 재발과 사망처럼 여러 사건의 누적발생률을 다 더해도 1을 넘지 않습니다. 생존곡선을 위아래로 뒤집어 '사건을 겪은 쪽의 비율'로 읽은 값들은 그렇지 않습니다.

얼마나 달라지나 — 결론이 양쪽으로 뒤집힌 예

담도가 막힌 환자에게 넣는 금속 스텐트의 자료가 좋은 예입니다. 환자 476명에서, 관심 있는 사건은 스텐트가 막히는 것이었습니다. 경쟁위험은 스텐트가 막히기 전에 환자가 사망하는 것입니다.

기존 방식으로 계산하면 남녀 사이의 스텐트 막힘 차이는 통계적으로 유의했습니다. 통계적으로 유의하다는 것은 우연으로 보기 어려울 만큼 차이가 뚜렷했다는 뜻입니다. 그런데 경쟁위험을 반영하자 그 유의성이 사라졌습니다.

반대 방향의 결과도 같은 자료에서 나왔습니다. 기존 방식으로는 항암치료를 받은 군과 받지 않은 군의 스텐트 막힘이 비슷해 보였습니다. 경쟁위험을 반영하자, 항암치료를 받지 않은 군에서 스텐트 막힘이 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다 (PMID 23650933).

경쟁위험을 무시하면 없던 차이가 생기기도 하고, 있던 차이가 사라지기도 합니다. 틀리는 방향이 한쪽으로 정해져 있지 않다는 뜻입니다.

두 개의 질문, 두 개의 답

경쟁위험이 있으면 물을 수 있는 질문이 둘로 갈리고, 두 질문은 서로 다른 답을 냅니다.

① "이 요인이 재발이 일어나는 속도 자체를 바꾸는가?" ② "이 요인이 결국 재발을 겪는 사람 수를 바꾸는가?"

두 답이 갈리는 이유는 이렇습니다. 어떤 요인이 재발의 속도에는 전혀 손대지 않으면서 경쟁하는 사망을 크게 늘린다고 해 보겠습니다. 그러면 재발을 겪을 사람이 그만큼 줄어듭니다. 첫 번째 질문의 답은 "영향 없음"이고, 두 번째 질문의 답은 "재발을 줄임"입니다. 둘 다 맞습니다.

이 갈림은 가상 자료와 실제 자료 양쪽에서 확인됐습니다. 시뮬레이션에서는 주된 사건의 속도에 직접 영향이 전혀 없는 요인도, 경쟁 사건에 영향을 주면 주된 사건의 누적 확률과 유의하게 연관될 수 있었습니다. 전립선암 임상시험 자료에서도 연령과 종양 등급의 영향이 어느 질문을 골랐느냐에 따라 달라졌습니다 (PMID 22282466).

그래서 두 질문의 답을 모두 보고하라는 권고가 나왔습니다. 사건이 어떻게 움직이는지 온전히 이해하려면 속도와 누적 인원을 나란히 놓아야 하고, 그것이 가장 엄밀한 접근이라는 주장입니다 (PMID 23415868). 설계 단계도 마찬가지입니다. 어느 질문을 주된 잣대로 삼느냐에 따라 필요한 표본 크기가 상당히 달라집니다 (PMID 26711503).

실제 자료에서 답이 뒤집힌 자리 — 수면과 치매

수면 곤란과 치매 위험의 관계는 오랫동안 어긋난 결과를 냈습니다. 잠을 잘 못 자는 사람이 오히려 치매가 덜 생기는 것처럼 보이는 연구들이 있었기 때문입니다.

이 문제는 영국 UK Biobank 참여자 457,367명의 자료로 다시 검토됐습니다. 가설은 이랬습니다. 수면 곤란이 있는 사람이 치매 진단 전에 먼저 사망한다면, 그 사람의 치매 위험은 가려질 수 있다는 것입니다. 그래서 연구진은 치매 발생과 사망을 한 계산 안에서 함께 다뤘습니다.

함께 다룬 계산에서 습관적 수면 곤란은 혈관성 치매의 위험을 다소 높였습니다(해저드비 1.14, 95% 신뢰구간 1.02–1.28). 신뢰구간은 참값이 있을 법한 범위입니다. 저자들은 전체 치매의 위험도 약간 높였다고 적었습니다. 다만 전체 치매의 해저드비는 1.03(95% 신뢰구간 0.98–1.08)이었고, 이 범위 안에 '빠르기가 같다'를 뜻하는 1이 들어 있어 통계적으로 유의하지 않습니다.

반면 사망을 따로 다루지 않은 기존 방식의 계산에서는, 수면 곤란이 전체 치매를 오히려 막아 주는 것처럼 보였습니다. 같은 UK Biobank 자료로 한 이전 연구들도 같은 방향이었습니다. 저자들은 이 불일치가, 먼저 사망하는 사람들 때문에 위험 추정치가 왜곡될 수 있음을 보여 준다고 적었습니다 (PMID 40833209).

저자들 자신의 결론은 이렇습니다. 사망을 함께 다루면 수면 곤란의 직접적인 치매 위험이 드러나며, 중년 이후의 수면 관리가 치매 예방에서 손댈 수 있는 표적이 될 수 있다는 것입니다. 다만 이 연구에서 통계적으로 유의했던 것은 혈관성 치매였고, 전체 치매는 유의하지 않았습니다. 이 두 사실은 함께 두고 읽어야 합니다. 이 글이 이 사례에서 가져가려는 것은 임상적 결론보다 세는 방법에 관한 교훈입니다. 같은 자료도 세는 방법에 따라 정반대 방향의 인상을 줍니다.

경쟁하는 사건이 있으면 "그 치료의 효과"라는 말이 가리킬 수 있는 것이 여러 개입니다. 그래서 무엇을 추정하려는지부터 정해야 한다는 것이 최근 한 개관 논문의 지적입니다 (PMID 42091486). 그중 무엇을 고를지는 통계보다 임상 질문이 정합니다.

그래서 무엇을 보나 — 제한 평균 생존시간

앞의 두 절은 숫자가 흔들리는 자리를 보였습니다. 이 절은 그때 함께 볼 수 있는 지표 하나를 다룹니다.

무엇인가

제한 평균 생존시간은 미리 정해 놓은 기간 안에서 사람들이 평균 몇 달을 사건 없이 보냈는지를 나타낸 값입니다.

3년을 보기로 정했다고 해 보겠습니다. 3년 안에 사망한 사람은 산 만큼만, 3년을 넘긴 사람은 3년까지만 셉니다. 그리고 전부 평균을 냅니다. 그림으로는 생존곡선 아래의 넓이를 정해진 시점까지 잘라 낸 것입니다.

그래서 답이 "몇 개월"이라는 시간 단위로 나옵니다. 해저드비는 비율만 내놓기 때문에 이런 답을 줄 수 없습니다.

왜 필요한가 — 같은 효과가 다르게 들린다

같은 시험을 두 지표로 재면 효과의 크기가 꽤 다르게 들립니다. 2014년 하반기 주요 학술지 다섯 곳에 실린 암 치료 무작위시험 54편(환자 33,212명)으로 이를 확인한 결과가 있습니다. 발표된 생존곡선에서 환자 한 명 한 명의 자료를 되살려, 두 지표를 나란히 계산한 결과입니다.

• 해저드비의 중앙값(가운데 값)은 0.84였습니다.
• 같은 시험들에서 제한 평균 생존시간 차이의 중앙값은 1.12개월이었습니다.
• 해저드비는 평균적으로 제한 평균 생존시간의 비보다 더 큰 효과를 가리켰습니다(평균 비 1.11, 95% 신뢰구간 1.07–1.15). 다만 저자들은 시험마다 편차가 컸다는 것도 함께 적습니다.

저자들의 표현으로는 이렇습니다. 절대적 효과가 작을 때 해저드비는 커 보일 수 있습니다 (PMID 26884584). 비율로 들으면 커 보이는 효과가 시간으로 옮기면 한 달 남짓일 수 있다는 뜻입니다.

두 지표가 효과의 유무를 두고 엇갈린 일은 드물었습니다. 이 54편에서 두 지표의 유의성 판정은 한 건을 빼고 전부 일치했습니다. 제한 평균 생존시간이 주로 바꾸는 것은 "효과가 있는가"에 대한 답보다, "얼마나"에 대한 답이 들리는 방식입니다.

구체적인 예가 담도암입니다. 기존 항암제에 면역치료를 더한 3상 시험, 곧 시판 허가를 앞두고 많은 환자로 효과를 확인하는 마지막 단계의 시험 두 개를 합친 분석입니다. 두 시험의 참가자는 모두 1,754명이고, 24개월까지를 기준으로 계산했습니다. 첫 시험에서 24개월 안의 평균 생존은 면역치료를 더한 쪽이 13.52개월, 기존 치료만 한 쪽이 12.21개월이었습니다. 둘째 시험에서는 13.60개월 대 12.45개월이었습니다. 두 시험을 합친 차이는 1.21개월(95% 신뢰구간 0.49–1.93)이었습니다 (PMID 38893196).

두 시험 모두 면역치료가 생존을 개선했다는 것이 그 저자들의 결론이고, 그 결론은 그대로입니다. 달라진 것은 그 이득의 크기가 귀에 들어오는 방식입니다. 저자들은 이 정도 크기라면 환자 개개인의 사정·선호·부작용 위험을 함께 저울에 올려야 한다고 맺습니다.

경쟁위험이 있어도 쓸 수 있는 지표

제한 평균 생존시간은 해저드비가 기대는 전제가 깨져도 그대로 유효합니다. 그 전제는 매 순간의 사건 빠르기가 두 군에서 시간이 지나도 일정한 비율을 유지한다는 것입니다. 이 지표는 경쟁하는 사건이 있는 상황도 받아들이고, 다른 변수를 보정하는 계산도 받아들입니다 (PMID 41887163). 앞 절에서 본 경쟁위험 문제가 있는 자료에도 이 지표를 쓸 수 있다는 뜻입니다.

이 지표를 해저드비 곁에 두자는 주장은 오래됐습니다. 해저드비가 자주 잘못 읽히니 가정이 적고 읽기 쉬운 보완 지표가 필요하다는 지적이 있고 (PMID 31031048), 시험을 설계하는 단계부터 이 지표를 주된 잣대로 쓰자는 제안도 있습니다 (PMID 24314264).

⚠️ 만능이 아니다 — 어디까지 볼지를 사람이 정해야 한다

제한 평균 생존시간에는 해저드비에 없는 손잡이가 하나 달려 있습니다. 절단시점은 제한 평균 생존시간을 계산할 때 어디까지 볼지 정해 둔 시점입니다. 3년으로 자를지, 5년으로 자를지가 이 선택입니다.

문제는 이 손잡이를 돌리면 답이 따라 움직인다는 것입니다. 이 지표로 시험을 설계하는 실무 지침 논문은 이 점을 가장 분명하게 적습니다. "이 지표의 가장 큰 난제는 절단시점의 선택이다." 같은 논문은 이 선택 하나가 시험이 차이를 잡아낼 능력까지 크게 좌우한다는 것도 보입니다. 같은 시험이라도 절단시점을 어디에 두느냐에 따라 차이를 잡을 수도, 놓칠 수도 있다는 뜻입니다. 논문의 권고는 "임상적으로 의미 있는 시점을 고르라"입니다. 이 권고는 답이라기보다 결정을 다시 사람에게 넘기는 말입니다 (PMID 32063031).

게다가 절단시점을 마음대로 고를 수도 없습니다. 두 군의 곡선 중 한쪽이 먼저 끝나면, 지금 쓰는 통상적인 방법에서는 절단시점을 짧은 쪽 곡선의 끝이나 그 이전으로 잡아야 합니다. 면역치료처럼 이득이 곡선의 꼬리, 곧 오랜 시간이 지난 뒤에 나타나는 경우에는 정작 보고 싶은 자리를 볼 수 없게 됩니다. 이 제약을 풀려는 시도는 있습니다. 하지만 그 저자들 스스로 자기 방법은 보조적 결과일 뿐 주 분석이 될 수 없다고 밝힙니다 (PMID 36596962).

효과가 늦게 나타나는 상황에서는 정할 것이 하나 더 늡니다. 끝 시점뿐 아니라 계산을 시작할 시점까지 정해야 합니다. 시작 시점을 미리 정하지 않아도 되는 방식이 제안됐고, 그렇게 해도 잃는 것이 거의 없었습니다 (PMID 36653933). 아예 절단시점 하나를 고르는 대신, 절단시점에 따라 결과가 어떻게 달라지는지를 통째로 제시하자는 접근도 있습니다 (PMID 33616953).

그리고 — 사람에게 정말 더 잘 전달되나

이 지표를 권하는 큰 이유 하나는 "환자가 이해하기 쉽다"는 것입니다. 이 이유를 직접 시험한 무작위 비교가 두 편 있고, 결과는 조심스럽습니다.

첫 연구는 고혈압이 있는 65세 이상 성인 200명을 제비뽑기로 둘로 나눴습니다. 한쪽에는 이 지표로, 다른 쪽에는 전통적인 방식으로 치료의 이득과 해를 설명했습니다. 그런 다음 의사결정 갈등 점수를 쟀습니다. 이 점수는 결정을 두고 얼마나 망설이는지를 잰 값으로, 낮을수록 덜 망설인 것입니다. 결과는 25.2점 대 25.6점으로 차이가 없었고, 치료 선호도에서도 차이가 없었습니다. 저자들은 이 결과를 실패로 읽지 않고 개념 증명, 곧 새 방식을 실제로 쓸 수 있다는 첫 근거로 읽었습니다. 이 지표가 기존 방식만큼은 효과적이고, 둘을 함께 써도 된다는 것입니다 (PMID 33901300). 그러니 확인된 것은 "더 잘 전달된다"가 아니라 "못하지 않다"까지입니다.

노인주거시설 거주자 102명을 대상으로 한 후속 연구는 조금 나았습니다. 갈등 점수의 평균은 기존 방식 쪽이 22.0점, 이 지표 쪽이 16.7점이었지만 그 차이는 유의성에 못 미쳤습니다. 갈등이 낮은 쪽으로 분류된 사람의 비율은 기존 방식 쪽 49.1%, 이 지표 쪽 69.4%로 차이가 있었습니다. 다만 저자들은 표본이 작아 차이를 잡아낼 힘이 부족했다고 밝힙니다. 그리고 사람마다 선호가 워낙 달라 두 방식을 함께 보여 주는 편이 낫겠다고 맺습니다 (PMID 36318788).

그래서 이 지표의 확실한 강점은 통계적 성질 쪽에 있습니다. 가정이 적고, 효과의 절대적인 크기를 준다는 점입니다.

흔한 오해

① "전환을 막으면 되잖아." 막으면 안 되는 문제입니다. 병이 진행한 환자에게 쓸 수 있는 치료를 막으면, 설계의 편의를 사람 앞에 두게 됩니다. 이 문제를 다룬 방법론 논문이 전환 허용을 "흔히 윤리적으로 필요한" 관행이라고 적는 이유입니다 (PMID 41026983).

② "전환 보정은 결과를 좋게 만들려는 조작이다." 보정하면 대개 이득이 커지지만, 그 방향이 자동으로 정해지지는 않습니다. 보정 방식의 세부 선택 하나만 바꿔도 결과가 과대평가 쪽과 과소평가 쪽으로 갈렸고, 그래서 권고가 "둘 다 보고하라"였습니다 (PMID 29940824). 어떤 상황에서는 보정하지 않은 배정대로 분석이 가장 덜 치우친다는 지적도 있습니다 (PMID 24449433).

③ "경쟁위험은 노인 연구에서만 신경 쓰면 된다." 나이와는 상관이 없습니다. 이식 후 재발, 스텐트 막힘, 재수술처럼 관심 사건보다 먼저 그것을 불가능하게 만드는 사건이 있으면, 어디서나 같은 구조가 생깁니다.

④ "생존곡선을 뒤집으면 누적발생률이다." 사건이 한 종류일 때만 그렇습니다. 경쟁하는 사건이 있으면 생존곡선을 뒤집은 값이 누적발생률보다 커집니다. 조혈모세포이식 자료에서는 그 격차가 시간이 갈수록 벌어졌습니다 (PMID 18269491).

⑤ "그럼 해저드비는 버리면 되나." 버릴 필요는 없습니다. 54편 재분석에서 두 지표는 유의성 판정에서 거의 언제나 같은 답을 냈습니다 (PMID 26884584). 바뀌는 것은 효과 크기가 전달되는 방식이고, 권고는 두 지표를 함께 적는 것입니다 (PMID 23415868, PMID 36318788).

⑥ "절단시점은 추적 끝까지로 잡으면 공평하다." 곡선의 끝은 남은 사람이 적어 불안정하고, 애초에 절단시점은 두 곡선 중 짧은 쪽에 묶입니다 (PMID 36596962). 그래서 절단시점은 계산하기 전에 미리 밝혀 두어야 할 판단입니다.

정직한 미해결

① 절단시점을 정하는 규칙이 없습니다. 있는 것은 "임상적으로 의미 있는 시점을 고르라"는 원칙뿐이고, 그 원칙은 결정을 다시 사람에게 넘깁니다 (PMID 32063031). 결과를 본 뒤에 절단시점을 고르면, 원하는 답을 고르는 것과 구별할 수 없습니다.

② 전환 보정 방법 중 무엇을 쓸지에 합의가 없습니다. 어느 방법이 나은지는 전환 비율, 약효가 시간에 따라 변하는지, 진행과 전환 사이의 시차 같은 조건에 따라 달라졌습니다. 어떤 상황에서는 주요한 두 방법이 함께 치우쳤습니다 (PMID 24449433). 다만 그런 조건에서도 잘 버틴 방법이 각각 보고돼 있습니다 (PMID 25416688, PMID 32223524).

③ 경쟁위험이 있을 때 "치료효과"가 무엇을 가리키는지는 아직 정리 중입니다. 경쟁 사건을 없앤 세상에서의 위험, 없애지 않은 세상에서의 위험, 그리고 그 사이의 여러 정의가 나란히 제안돼 있습니다 (PMID 42091486). 어느 것을 고를지는 임상 질문이 정합니다.

④ 절대적 지표가 정말 더 잘 전달되는지에 대한 증거가 얇습니다. 앞의 두 무작위 비교 가운데 한 편은 차이가 없었습니다(저자들은 이를 "기존 방식만큼 효과적"이라는 개념 증명으로 읽습니다). 다른 한 편은 표본이 작아 결론을 내지 못했습니다 (PMID 33901300, PMID 36318788).

⑤ 짧은 기간의 값으로 긴 결론을 대신할 수 있는지도 아직 모릅니다. 면역치료 시험 26편(12,892명)을 모아 보면, 12개월까지 계산한 제한 평균 생존시간의 비는 최종 사망의 해저드비와 함께 움직였습니다. 함께 움직이는 정도를 나타낸 값은 0.64(95% 신뢰구간 0.42–0.78)였습니다. 병이 더 나빠지지 않고 지낸 기간으로 계산한 값은 최종 사망의 해저드비와 함께 움직이지 않았습니다 (PMID 31050784). 저자들은 이 값을 앞으로 더 연구해 볼 중간 지표 후보로 봅니다.

더 깊이 가려면

이 글은 전환을 보정하는 세 갈래 방법과 경쟁위험을 다루는 두 종류의 모형을 일부러 정식 이름으로 부르지 않았습니다. 그 이름들은 아래 근거 논문 목록의 영문 제목에 들어 있어서, 목록을 훑기만 해도 검색어를 얻을 수 있습니다.

논문을 읽을 때 세 가지를 확인하면 이 글의 대부분을 쓰게 됩니다.

1. 이 시험에서 전환이 허용됐는가, 됐다면 몇 퍼센트가 갈아탔고 어떤 보정을 했는가.
2. 이 결과 지표에 경쟁하는 사건이 있는가, 있다면 생존곡선을 뒤집은 값을 쓰고 있는가 누적발생률을 쓰고 있는가.
3. 효과 크기가 비율로만 제시돼 있는가, 아니면 "몇 개월"처럼 절대적인 값이 함께 있는가. 있다면 그 값의 절단시점이 어디로 잡혀 있는가.

근거 논문

영문 제목은 줄였습니다. 원제는 PMID로 확인할 수 있습니다.

치료 전환

• PMID 35379563 — "…EQ-5D Adjusting for Treatment Switching" (2022). AURA3. 0.23년 → 0.52년(150주 0.63년).
• PMID 24449433 — "Adjusting survival time estimates…switching" (2014). 때로는 미보정이 가장 덜 치우침.
• PMID 27114326 — "Assessing methods for…switching" (2018).
• PMID 25416688 — "Adjusting for treatment switching in RCTs…" (2017). 간소화 2단계는 전 시나리오 저치우침.
• PMID 32223524 — "Improved two-stage estimation…switching" (2020).
• PMID 29940824 — "Causal inference for long-term survival…switching" (2019). 재절단 여부로 치우침 방향이 반대.
• PMID 41026983 — "Augmented two-stage estimation…switching" (2025).

경쟁위험

• PMID 18269491 — "…pitfalls of Kaplan-Meier plots" (2008). 재발 누적 확률 과대.
• PMID 17255278 — "Cumulative incidence in competing risks data…" (2007).
• PMID 8516591 — "Kaplan-Meier, marginal or conditional probability curves…?" (1993).
• PMID 23650933 — "…cumulative incidences of biliary stent dysfunction…" (2014). 476명. 남녀 p 0.044→0.115, 항암 비교 p 0.647→0.031.
• PMID 22282466 — "The use and interpretation of competing risks regression models" (2012).
• PMID 23415868 — "A competing risks analysis should report…all hazards and CIFs" (2013).
• PMID 26711503 — "Estimating sample size…competing risks" (2018).
• PMID 40833209 — "Re-evaluating sleep difficulty…dementia…" (2025). 457,367명. 혈관성 1.14(1.02–1.28), 전체 1.03(0.98–1.08, 유의 아님). 저자 결론=수면 관리가 예방 표적.
• PMID 42091486 — "Beyond the Hazard Ratio…" (2026).

제한 평균 생존시간

• PMID 26884584 — "Comparison of Treatment Effects…Hazard Ratio and…RMST" (2016). 54편·33,212명. 중앙값 0.84 대 1.12개월, 평균 비 1.11(1.07–1.15), 이질성 I²=86%. 유의성은 한 건 빼고 일치.
• PMID 38893196 — "Evaluation of Overall Survival by RMST…Biliary Tract Cancer" (2024). 2편·1,754명.
• PMID 41887163 — "A Primer on RMST in Surgical Research" (2026).
• PMID 31031048 — "…RMST to Improve Communication of Evidence" (2019).
• PMID 24314264 — "RMST: an alternative to the hazard ratio…" (2013).
• PMID 32063031 — "Designing clinical trials with…RMST endpoint" (2020). "가장 큰 난제는 절단시점 선택."
• PMID 36596962 — "Sensitivity Analysis for RMST…Divergent Tails" (2023).
• PMID 36653933 — "On assessing…immunotherapy using long-term RMST" (2023).
• PMID 33616953 — "RMST as a function of restriction time" (2022).
• PMID 33901300 — "RMST versus conventional measures…" (2021). 25.2 대 25.6, p = 0.84. 저자 해석=개념 증명(병용 가능).
• PMID 36318788 — "RMST versus conventional effect summary…" (2023). 102명. 22.0 대 16.7(p = 0.06), 49.1% 대 69.4%(p = 0.04).
• PMID 31050784 — "Correlation of Milestone RMST Ratio With OS Hazard Ratio" (2019). 26편·12,892명.