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논문이 오즈비를 쓰는 것은 게을러서가 아니다. 환자-대조군 연구에서는 각 군의 위험을 셀 수가 없다 — 사례와 대조를 몇 명씩 넣을지 연구자가 정했기 때문이다. 그리고 오즈비에는 다른 지표에 없는 성질이 하나 더 있다.
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조현병이 있는 여성은 조현병이 없는 여성이나 일반 인구에 견주어 유방암 검진을 덜 받고, 유방암에 더 많이 걸리고, 유방암으로 더 많이 죽는다는 근거가 있다. 항정신병약 중에서도 프로락틴이라는 호르몬을 올리는 약이 그 위험을 높인다는 의심도 오래 있었다. 그래서 핀란드에서 전국 규모의 연구가 이루어졌다. 유방암 진단을 받은 조현병 여성과 받지 않은 여성을 각각 모아, 과거에 어떤 약을 얼마나 오래 썼는지 거슬러 비교한 것이다. 이렇게 결과가 이미 일어난 사람과 일어나지 않은 사람을 따로 모아 두고 과거를 조사하는 설계를 환자-대조군 연구라고 부른다. 지금 아픈 사람에게 "그동안 무엇을 하셨습니까"를 묻는 쪽이다.
이 연구는 1년 미만 노출에 견주어 5년 초과의 프로락틴 상승 항정신병약 노출에서 유방암의 오즈가 유의하게 높았고, 비상승 약물에서는 유의하지 않았다고 보고했다. 이를 지표 해석의 관점에서 비평한 논평은 결과를 부정하지 않는다. 다만 이 설계와 결과로는 비상승 약물이 상승 약물보다 유방암 위험이 낮은지를 독자가 판단할 수 없다고 결론짓고, 유방암 위험과 별개로 프로락틴이 올라갈 때 따라오는 다른 부작용은 잘 알려져 있으므로 그것을 피하거나 관리하는 것은 바람직하다는 문장을 함께 둔다 (PMID 34813689).
이 연구는 왜 '위험이 몇 배'가 아니라 '오즈가 몇 배'를 보고했을까. 게을러서가 아니다 — 이 설계에서는 위험을 셀 수가 없다.
오즈비가 위험비와 어떻게 다른지는 오즈비를 다룬 편이 세웠다. 이 글은 그다음 두 가지를 맡는다. 첫째, 연구 설계가 낼 수 있는 지표를 정한다. 둘째, 오즈비에는 다른 지표에 없는 성질이 하나 더 있다 — 층마다 값이 같아도 전체를 합치면 달라진다.
이 글에서 새로 배울 말은 여섯 개다 — 코호트 연구, 단면연구, 환자-대조군 연구, 유병오즈비, 비붕괴성, 이식가능성.
⚠️ 아래 나오는 병과 약과 수치는 전부 방법론적 사례다. 어떤 치료가 좋고 나쁜지에 대한 판단이 아니고, 각 숫자는 그 연구의 설계와 대상 안에서만 뜻을 가진다.
지표 선택은 취향이 아니다. 연구가 무엇을 관찰했는가가 무엇을 계산할 수 있는지를 정한다.
코호트 연구는 사람들을 미리 나눠 놓고 시간을 따라가며 결과를 세는 설계다. 흡연자 1,000명과 비흡연자 1,000명을 10년 지켜보며 병이 몇 명에게 생기는지 세는 식이다. 배정을 동전 던지듯 정하면 무작위 시험이 된다. 둘 다 각 군의 위험을 직접 셀 수 있다 — 1,000명 중 80명이면 8%다.
그런데도 이런 연구가 오즈비를 보고하는 일이 흔하다. 결과가 흔한 코호트에서 위험비를 직접 추정하는 방법을 낸 논문이 이유를 적는다. 오즈비를 요구하는 설계는 몇 안 되고, 오즈비가 인기 있는 것은 결과가 예·아니오인 자료에 널리 쓰이는 통계 모형(로지스틱 회귀)이 오즈비를 내놓기 때문이라는 것이다. 대안은 위험비를 곧장 추정해 주는 이항 회귀다. 예제에서 오즈비는 위험비를 두 배 넘게 부풀렸고, 결론은 로지스틱 회귀를 크게 줄이라는 것이다 (PMID 12377421).
그 대안에는 문제가 하나 있다 — 계산이 수렴하지 않는 경우가 있다. 전향적 연구의 보정 위험비를 정리한 논문은 위험비가 오즈비보다 선호되어야 한다는 데 문헌의 상당 부분에서 논쟁 끝에 합의가 이루어졌다고 적고, 실무 권고로 표준오차를 수정한 로그-푸아송 회귀를 든다. 오해 위험은 결과가 흔할 때 특히 고려하라는 단서가 붙는다 (PMID 26443254).
무작위 시험이라고 안심할 수 있는 것도 아니다. 완벽하게 균형 잡힌 시험에도 문제가 하나 더 남는데, 다음 절이 맡는다.
단면연구는 어느 한 시점에 조사해 "지금 이 병이 있는가"를 세는 설계다. 오늘 학교에서 학생 2,000명에게 천식이 있는지 묻는 것이 단면연구다. 병이 새로 생기는 것은 볼 수 없고 지금 그 병을 가진 사람의 비율만 보인다. 그래서 후보가 둘이다. 두 집단의 유병률을 나눈 유병비, 그리고 "지금 병이 있는 사람 대 없는 사람"의 비를 두 집단에서 견준 유병오즈비. 유병률이 낮으면 둘은 거의 같고 높아지면 벌어진다.
독일 뮌스터의 대규모 단면조사가 그것을 보인다. 유병률 7.8%인 천식에서는 모든 추정치가 비슷했고, 유병률 17.5%인 천명에서는 유병오즈비가 가장 큰 값과 가장 넓은 신뢰구간을 냈다. 단면연구는 흔한 병을 다루는 일이 많으므로, 권고는 유병비를 직접 내주는 모형으로 분석하고 계산이 실패하면 출발값을 조정하거나 견고 분산 푸아송으로 가라는 것이다 (PMID 15702210).
여기서 정직하게 다른 쪽을 들어야 한다. 이 논쟁은 한쪽으로 정리되지 않았다.
단면 자료의 인과추론을 다룬 논문은 유병비 선호론에 정면으로 반대한다. 필요한 조건들이 충족된다면 누적발생비(정해진 기간 안에 병이 생긴 사람의 비율을 두 집단에서 나눈 값)는 어느 쪽으로도 대개 추정이 불가능한 반면, 유병오즈비가 발생밀도비 — 같은 시간 동안 병이 새로 생기는 속도의 비 — 의 적절한 추정치를 일관되게 준다는 것이다. 결론은 두 겹이다. 가정이 성립하지 않으면 다변량 회귀를 피해야 하고, 성립한다면 가장 알맞은 것은 로지스틱 회귀다 (PMID 20633293).
정반대 결론도 있다. 만성질환 집단을 미분방정식으로 모형화해 세 지표의 관계를 따진 논문은, 유병오즈비가 제약적인 가정 없이는 해석하기 어렵고 유병오즈비와 유병비가 교란·효과수정에 대해 서로 다른 결론으로 이끌 수 있다고 본다. 결론은 유병비가 보수적·일관적·해석 가능하므로 선호되어야 한다는 것이다 (PMID 9624282).
같은 물음에 정반대 답이다. 이 글이 할 일은 승패를 가리는 것이 아니라 단면 자료에서 오즈비를 낸 논문에 그 선택의 이유가 붙어 있는지 확인하는 것이다.
이제 이 글을 연 설계로 돌아온다. 여기서는 각 군의 위험을 계산할 수 없다. 사례와 대조를 몇 명씩 넣을지 연구자가 정했기 때문이다 — 대조를 두 배로 늘리면 '환자 비율'도 따라 바뀐다. 그러니 직접 계산되는 비는 오즈비 하나뿐이고, 그것이 무엇을 추정하는가는 대조군을 어떻게 뽑았느냐가 따로 정한다.
이 사정을 정리한 고전적 논문은 오즈비라는 말이 "기술적으로 옳지만 자주 오해를 부른다"로 시작한다. 대조를 위험에 노출된 시간에서 뽑으면 그 오즈비는 비율비(같은 시간 동안 사건이 일어나는 속도의 비)를, 추적 시작 시점의 위험 인구에서 뽑으면 위험비를, 종료 시점의 생존자에서 뽑으면 오즈비를 추정한다. 결정적인 것은 이것이다 — 이 세 절차 어느 것도 병이 드물다는 가정에 의존하지 않는다. 그래서 저자는 대조군을 어떻게 골랐는지와 그 '오즈비'가 무엇을 추정하는지를 함께 밝히라고 권고한다 (PMID 8144304).
여기서 희귀 사건 가정을 정식으로 꺼내야 한다. 흔히 이렇게 배운다 — "병이 드물면 오즈비가 위험비에 가깝다." 병이 드물면 걸리지 않은 사람이 거의 전부라서 오즈의 분모가 전체와 거의 같아지기 때문이다. 100명 중 2명이 걸리는 병이라면 오즈는 2 나누기 98, 위험은 2 나누기 100 — 사실상 같은 값이다. 규칙 자체는 맞다. 문제는 그 역할이 흔히 생각하는 것과 다르다는 데 있다.
1982년 논문이 이 자리를 못 박았다. 사례가 발병한 시점에 위험군에서 대조를 짝지어 뽑으면 표본을 키울수록 값이 참값으로 모이고(이런 추정량을 일치추정량이라 한다), 여기에는 병이 드물다는 가정이 필요하지 않다. 희귀성이 필요해지는 것은 관심 대상이 위험비일 때다. 짝짓지 않은 추정량은 연구 기간 내내 노출된 사람의 비율이 일정하지 않으면 편향되지만, 저자는 그 비율이 크게 흔들리지 않는 한 편향은 무시할 만하다고 덧붙인다. 초록의 마지막 문장이 결론을 굳힌다 — 병이 드물더라도 노출된 비율이 일정하지 않으면 종료 시점 표집으로 얻은 오즈비는 관심 있는 어떤 값도 일치추정하지 못한다 (PMID 7124721).
2001년부터 2007년까지 주요 일반의학·역학·임상 전문지에 실린 환자-대조군 연구 150편을 조사한 논문이 있다.
저자들의 결론은 이렇다 — 오즈비를 해석하는 데 필요한 것은 희귀성 가정보다 안정적인 노출 분포인 경우가 훨씬 많고, 연구자들은 자기 오즈비가 무엇을 추정하는지를 거의 논의하지 않는다 (PMID 18794220). "드문 병이면 괜찮다"는 규칙은 실제 논문들이 기대고 있는 가정과 대체로 다른 것이었다.
이 사정은 2023년에도 다시 정리됐다. 발병 시점에 위험에 있는 사람들에서 대조를 뽑는 것만으로는 충분하지 않다. 표집 시점을 통제하지 않는다면 노출 유병률의 불변성과 위험도비(hazard ratio, 순간 비율비)의 시간 불변성이 함께 있으면 충분하고, 시점을 통제한다면 그 위험도비의 불변성만으로 충분하다. 권고는 자기 추정치를 그렇게 해석하려고 쓴 모든 조건을 비판적으로 평가하라는 것이다 (PMID 37712381).
이름은 나중에 붙이고 숫자부터 보겠다. 무작위 시험을 하나 상상하자. 참가자 400명이 두 무리로 나뉜다 — 병이 잘 생기지 않는 사람들과 잘 생기는 사람들. 무작위 배정이 완벽해 두 무리가 치료군과 대조군에 정확히 반반씩 들어갔다고 하자. 아래는 설명을 위해 지어낸 숫자이고, 오즈비는 각 줄의 숫자로 우리가 직접 계산한 것이다.
| 층 | 치료군 사건 | 대조군 사건 | 그 층의 오즈비 |
|---|---|---|---|
| 잘 안 생기는 사람들 (각 군 100명) | 50명 | 20명 | 4.0 |
| 잘 생기는 사람들 (각 군 100명) | 80명 | 50명 | 4.0 |
| 둘을 합치면 (각 군 200명) | 130명 | 70명 | 약 3.4 |
첫 줄에서 치료군의 오즈는 50 대 50이니 1, 대조군은 20 대 80이니 0.25이고 나누면 4다. 둘째 줄은 4 나누기 1이라 역시 4다. 두 줄을 합치면 치료군은 130 대 70, 대조군은 70 대 130이 되고 오즈비는 3.4로 내려온다.
어느 층에서도 4였는데 전체는 4가 아니다. 그리고 3.4는 두 층 사이 어딘가가 아니라 두 층 모두보다 낮다. 층별 값의 평균이라고 부를 자리가 없다. 같은 표에서 위험비는 다르다. 첫 줄은 50%와 20%이니 2.5배, 둘째 줄은 80%와 50%이니 1.6배, 합치면 65%와 35%이니 약 1.9배 — 1.9는 2.5와 1.6 사이에 있다.
이 성질에 붙은 이름이 비붕괴성이다. 집단 전체에서 잰 값이 그 집단을 이루는 개인이나 부분집단들에서 잰 값의 단순 평균과 같지 않다는 뜻이다. 반대로 그렇게 되는 지표는 붕괴 가능하다고 한다.
문제는 오즈부터가 그렇다는 데 있다. 오즈의 이 성질을 다룬 논문의 후속편이 그다음을 맡는다 — 오즈비는 오즈의 비붕괴성을 증폭한다. 그리고 핵심은 이 문장이다. 비붕괴성은 교란과 다르다. 둘은 자주 혼동되며, 저자는 수치 예로 그 차이를 보인다 (PMID 34119647).
교란은 제3의 요인 때문에 연관이 부풀거나 줄어드는 것이고, 비붕괴성은 그런 것이 하나도 없어도 산수만으로 일어난다.
흔한 사고 하나가 교란 판정에서 난다. 어떤 변수를 넣기 전과 넣은 뒤의 추정치를 비교해 10% 넘게 달라지면 교란이 있다고 보는 관행이 널리 쓰인다. 그런데 로지스틱 회귀에 이 기준을 적용하면 틀린 결론에 이를 수 있다 — 앞의 표에서 봤듯 층을 넣고 빼는 것만으로 오즈비는 교란이 없어도 움직인다.
이 문제를 모의실험으로 정리한 논문은 두 추정치의 차이가 교란 편향을 과소평가할 수도 과대평가할 수도 있음을 보인다. 처방은 둘이다 — 보정할 변수를 설계 단계에서 주제 지식으로 정할 것, 그리고 교란 편향을 재려면 보정하지 않은 추정치를 역확률가중 모형(노출될 확률의 역수로 가중치를 주어 두 군을 같은 조건으로 맞추는 방법)의 추정치와 비교할 것 (PMID 34225653).
이 성질은 이론에만 머무르지 않는다. 효과가 사람마다 달라지는 상황(효과수정)과 비붕괴성이 함께 있으면 조건부 추정치와 주변 추정치 사이에 상충하는 치료 순위가 나올 수 있다 — 두 추정량이 서로 다른 결정 질문에 대응하는데 그 질문들이 더는 정렬되지 않기 때문이다. 권고는 결정 대상 인구에서 둘을 실용적으로 비교하라는 것이다 (PMID 41626969).
앞의 표가 무작위 시험이었다는 점이 여기서 값을 한다. 임상가가 알고 싶은 것은 눈앞의 환자 한 사람에게 적용되는 효과이고 이것을 조건부 효과라고 부른다. 인구 전체를 평균한 효과는 주변 효과다. 오즈비를 쓰면 기저 조건이 완벽히 균형 잡힌 무작위 시험에서조차 이 둘이 달라진다.
이 현상을 수치 예로 설명한 논문은 두 오즈비의 차이가 층화변수와 결과의 연관 강도, 그 변수의 분포에 달려 있음을 보인다. 위험비는 비붕괴성의 영향을 받지 않으므로, 균형 잡힌 변수를 보정할 때 조건부 위험비와 주변 위험비는 같다. 권고는 두 갈래다 — 무작위 시험 보고에서 위험비를 더 자주 쓸 것, 그리고 오즈비를 쓸 때는 변수가 균형 잡혀 있더라도 보정을 고려할 것 (PMID 21195797).
앞의 표에서 위험비가 층마다 2.5와 1.6으로 달랐던 것은 다른 이야기다. 그건 층마다 효과 자체가 다른 경우이고, 여기서 말하는 것은 층마다 위험비가 같을 때 합쳐도 유지된다는 뜻 — 곧 위험비는 붕괴 가능하다. 오즈비는 층마다 같아도 유지되지 않는다.
그럼 이 글을 연 환자-대조군 연구의 오즈비도 비붕괴적인가. 답은 대조를 어떻게 뽑았느냐에 따라 갈리는데, 이 글은 거기까지 가르치지 않는다. 그리고 이 성질은 마지막 물음으로 이어진다. 한곳에서 잰 값을 다른 곳으로 옮겨 쓸 수 있는가 — 이것이 지금도 진행 중인 그 논쟁의 축이다.
절반만 맞다. 무엇을 추정하는지는 대조군 표집 방식이 정하고 그 추정은 희귀성 가정에 의존하지 않는다. 희귀성이 필요해지는 것은 그 값을 다른 지표(위험비)와 같다고 볼 때다 (PMID 8144304, PMID 7124721).
아니다. 어떤 설계에서는 오즈비만 직접 계산되고, 어떤 표집 방식에서는 그 오즈비가 비율비를 제대로 추정한다 (PMID 8144304). 오즈비를 조심하라고 가르치는 쪽도 인정한다 — 한 입문 논문은 오즈비가 상대위험의 추정치로 무비판적으로 쓰이지만 않는다면 역학자에게 여전히 매력적인 통계량으로 남는다고 맺는다 (PMID 10390080).
되돌리는 식은 실제로 있다. 널리 인용되는 것이 1998년에 나온 보정식인데, 보정 오즈비와 비노출군의 사건률을 넣으면 위험비의 근사값이 나온다. 저자들이 그 식을 낸 이유는 결과가 흔하면(10% 초과) 보정 오즈비가 더는 위험비에 근사하지 않기 때문이다 — 흔해질수록 오즈비는 1보다 클 때 과대추정하고 1보다 작을 때 과소추정한다 (PMID 9832001).
다만 무료가 아니다. 직접 추정을 권한 논문은 이런 변환법이 부정확한 신뢰구간을 낳을 수 있다고 지적하고 (PMID 12377421), 아래 논쟁의 한쪽 진영은 상대편의 변환법이 값 자체가 편향되어 있다고 비판한다 (PMID 34390790).
여기서부터는 답이 없다.
이식가능성은 어려운 말처럼 들리지만 뜻은 단순하다. 한곳에서 잰 효과의 값을 사정이 다른 곳에 그대로 옮겨 써도 되는가이다. 어느 시험의 값이 위험이 훨씬 높은 다른 환자들에게도 통하면 이식 가능한 지표다. 지침을 쓰는 사람은 늘 남의 나라 시험 결과를 자기 환자에게 옮겨 쓴다.
한쪽 진영의 주장은 이렇다. 임상역학에서 위험비 대신 오즈비를 써야 한다. 이유가 이식가능성이다 — 오즈비는 기저위험과 무관한 반면 위험비는 그렇지 않다는 것이다. 이들은 상대편이 든 예제들로 다시 계산해 위험비의 비이식성을 재확인했다고 주장하며, 두 지표가 다른 것을 재고 그 수치 차이는 오해했을 때만 문제라고 본다. 비붕괴성도 교란이 아닌 위험요인이 있을 때 당연히 예상되는 것이지 편향이 아니라고 본다. 나아가 위험비를 내주는 회귀 모형(log link)과 메타분석에서의 위험비 사용 자체가 문제라는 것도 같은 예제로 보인다고 적는다 — 이 글이 앞에서 옮긴 직접 추정 권고를 정면으로 겨누는 대목이다. 결론은 오즈비가 위험비를 대체하되 최종 산출물은 위험의 비나 차이로 변환하자는 것이다 (PMID 34380019).
첫 반박은 실증이다. 코크런 데이터베이스의 메타분석 40,243건에서, 대부분의 메타분석에서 기저위험이 낮은 연구일수록 오즈비가 높은 경향이 나타났다. 결론은 대체가 현재로서는 권할 만하지 않다는 것과 어떤 지표도 이식 가능하지 않을 가능성이다 (PMID 34384876).
두 번째 반박은 더 날카롭다. 같은 데이터베이스의 20,198건을 다시 조사한 뒤 상대편 논거의 오류를 넷으로 정리한다 — 오즈비가 상수인 모형을 가정하고 그 아래에서 이식가능성을 보이는 순환논증, 그들이 권하는 변환법의 편향, 위험비는 이식 가능하고 오즈비는 아닌 메타분석 반례, 메타분석 포함 기준의 인과적 결정 요인을 고려하지 않은 것.
그런데 이 논문의 실증 결과 자체는 어느 한쪽 편을 들지 않는다 — 오즈비와 위험비의 이식가능성은 상황에 따라 달랐다. 그래서 결론이 두 겹이다. 저자들은 위험비를 오즈비로 대체하자는 제안이 순환논증에 기대고 있으며 메타분석과 임상 지침에는 특히 오해를 부른다고 못 박으면서도, 오즈비도 위험비도 보편적으로 이식 가능하지 않다고 적는다. 대안은 기저위험 같은 수정 요인에 따른 효과의 변동을 보고하는 것이고, 그 변동을 이해하는 것이 환자 중심 진료에 본질적이라는 것이 마지막 문장이다 (PMID 34390790).
메타분석 235건(리뷰 147건)을 세 지표로 다시 분석한 연구가 실증적 눈금을 댄다. 연구들 사이의 어긋남을 재는 값은 오즈비에서 가장 낮았고(중앙값 42%) 위험비 5.1%포인트, 위험차 15.0%포인트 높았다. 작은 연구들의 치우침을 보는 검정은 위험비에서 가장 자주 유의했다(32%, 위험차 29%, 오즈비 24%). 그런데 함께 읽어야 할 문장이 있다 — 유의성 측면에서의 결론은 거의 바뀌지 않았다. 지표 선택이 그 두 가지에 영향을 줄 수 있다는 것이지 결론이 뒤집힌다는 것이 아니다 (PMID 25666885).
이 논쟁을 정리하는 오래된 제안도 있다. 세 지표를 비교한 논문은 세 모형이 극단적인 외삽이 없는 한 대개 작은 수치 차이만 낸다는 것, 위험차·상대위험 모형은 불가능한 사건률을 예측할 수 있다는 것, 각 지표에 이론적 정당성이 있다는 것을 짚은 뒤 제안한다 — 위험차와 상대위험은 위험을 소통하는 데 이점이 있을 수 있고, 오즈비는 데이터 분석에 선호될 수 있다. 두 목적을 분명히 구분해야 하며, 각각에 다른 지표가 필요할 수 있다 (PMID 11004419).
논문에서 오즈비를 만났을 때 물어볼 것은 세 가지다.
오즈비는 틀린 숫자가 아니다. 다른 숫자다. 그리고 그 숫자를 고른 것은 대개 저자의 성의가 아니라 설계다. 층마다 4인데 전체가 3.4인 표 하나를 기억해 두면 충분하다. 그 한 장이 "보정했더니 값이 달라졌다"는 문장을 읽는 방식을 바꾸고, 논쟁이 왜 안 끝났는지도 설명한다. 다음에 초록에서 오즈비를 만나면, 값보다 설계를 먼저 보게 될 것이다.