효과는 평균에만 있다 — 시험 결과의 적용가능성 입문

여든두 살 환자 앞의 「25% 감소」

외래에 여든두 살 여성이 앉아 있다고 해 봅시다. 심부전이 있고, 당뇨병이 있고, 콩팥 기능이 조금 떨어져 있고, 먹는 약이 아홉 가지입니다. 이 사람의 병에 쓰는 약 하나가 큰 무작위 시험에서 사건 위험을 25% 줄였다는 보고가 있습니다. 시험 참여자의 평균 나이는 예순 남짓이었고, 열에 일곱은 남성이었고, 콩팥 기능이 많이 떨어진 사람은 들어가지 못했습니다. 장면은 가상이지만, 뒤에서 볼 실제 시험들의 참여자 명단과 크게 다르지 않습니다. 이 25%는 이 사람에게도 25%일까요.

이 질문에는 이름이 있습니다. 적용가능성(applicability)은 시험 결과를 특정한 환자 한 사람이나 특정한 진료 현장에 옮겨 쓸 수 있는가를 묻는 말입니다. 시험 결과로 한 사람을 판단하는 일은 그 사람과 「닮은」 사람들의 결과로 그 사람의 앞날을 예측하는 일과 같습니다. 근거중심의학은 대체로 시험에 들어갈 자격이 있던 사람 전체를 그 참고 집단으로 삼아 왔습니다. 그런데 시험 참여자들은 결과와 치료 이득에 영향을 주는 여러 면에서 서로 다르고, 개인 맞춤 의학이 하려는 일은 그 참고 집단을 좁혀 한 사람에게 더 가까운 추정을 내는 것입니다 (PMID 30530757).

이 글은 이 참고 집단 하나를 끝까지 들고 갑니다. 물을 것은 셋입니다. 첫째, 이 사람은 그 집단에 드는가. 둘째, 그 집단 안에서 효과가 사람마다 갈리는가. 셋째, 그 집단 안에서 이 사람의 위험은 어디쯤인가. 미리 적어 둘 것이 하나 있습니다. 2005년의 한 종설은 임상의들 사이에 시험 결과가 실제 환자에게 잘 일반화되지 않는다는 우려가 있고 특히 일부 제약사 시험에서 그렇다고 하면서, 그 인식이 효과 있는 치료의 과소 사용으로 이어졌다고 적었습니다 (PMID 15639683). 반대쪽으로도 틀릴 수 있습니다. 시험에 들지 못했던 환자에게 평균을 그대로 옮기면, 그 사람에게서는 확인된 적 없는 이득을 기대하게 됩니다. 그런 예는 뒤에서 봅니다. 이 글의 세 질문은 시험의 평균을 한 사람에게 맞춰 읽는 법이고, 평균을 통째로 내려놓는 일과 그대로 옮기는 일은 둘 다 그 읽기를 건너뜁니다.

평균 효과와 한 사람의 효과

여든두 살 환자가 그 약을 석 달 먹고 와서 숨이 덜 차다고 말한다고 해 봅시다. 약이 들은 걸까요, 마침 날이 풀려서였을까요, 다른 약을 조정한 덕일까요. 개인 치료효과(individual treatment effect)는 한 사람이 치료를 받았을 때의 결과와 받지 않았을 때의 결과 사이의 차이입니다. 이 차이는 직접 볼 수 없습니다. 한 사람은 같은 시점에 약을 먹은 쪽과 먹지 않은 쪽 가운데 한쪽만 살기 때문입니다. 먹었을 때 어떻게 됐을지와 먹지 않았을 때 어떻게 됐을지 가운데 하나는 늘 일어나지 않은 일로 남습니다.

무작위 배정은 이 벽을 집단 수준에서 넘습니다. 제비뽑기로 나눈 두 무리는 평균적으로 닮게 나뉘니, 두 무리의 결과 차이를 치료의 효과로 읽을 수 있습니다. 무작위 배정이 받쳐 주는 것은 바로 이런 비교, 곧 위험비나 반응 확률의 차이 같은 치료 사이의 효과입니다 (PMID 37835368). 같은 글은 그 대가도 적습니다. 시험 참여자는 시간을 두고 차례로 모인 편의 표본이라 어떤 정해진 환자 집단을 대표하지 않습니다. 그래서 한 치료군의 중앙 생존 기간 같은 한쪽 무리의 숫자는 더 큰 환자 집단의 값으로서 뜻이 제한되고, 비교의 숫자조차 목표 집단으로 옮길 수 있다는 가정을 따로 필요로 합니다 (PMID 37835368).

무작위 시험에 대한 과신을 비판한 한 논문은 같은 지점을 더 날카롭게 말합니다. 무작위 시험의 추정치는 시험에 뽑힌 표본에만 적용되고, 다른 집단이나 어떤 개인에게 넓히려면, 그 개인이 시험 참여자 본인이라 해도, 따로 정당화가 필요하다는 것입니다. 저자들은 바로 이어서 반대쪽도 경고합니다. 무작위 시험에 다른 집단으로의 일반화까지 요구하는 것은 시험에 너무 많은 것을 기대하면서 시험이 기여할 수 있는 몫을 깎아내리는 일이라고 적습니다 (PMID 29331519). 저자들의 결론은 무작위 시험이 개념과 이론을 다듬는 일을 포함한 다른 방법들과 함께 쌓이는 누적 연구의 일부일 때 지식과 쓸모 있는 예측을 만든다는 것입니다 (PMID 29331519). 시험은 한 사람의 효과를 알려 주지 못하고, 그 평균은 다른 근거와 함께 읽힐 때 쓸모가 있다는 뜻입니다.

한 사람이 좋아졌다는 관찰도 개인 치료효과를 보여 주지 못합니다. 근력 운동 연구를 정리한 종설은 사람마다 다르게 반응하는 것처럼 보이는 차이 안에 여러 겹의 흔들림이 섞여 있다고 적습니다. 표본을 뽑을 때의 우연, 측정 오차, 몸이 날마다 달라지는 생물학적 변동이 그것이고, 이것들을 걷어 내야 진짜 개인 차이가 남습니다 (PMID 38878117). 석 달 뒤 숨이 덜 차다는 그 환자에게 약이 들었는지는, 그 환자 한 번의 경과만으로는 알 수 없습니다. 이 절에서 가져갈 한 줄은 이것입니다. 시험이 재는 것은 무리의 평균이고, 한 사람의 효과는 어떤 시험에서도 직접 보이지 않습니다.

누가 시험에 들어갔나 — 외적 타당도

2007년 5월부터 2009년 5월 사이에 발표된 급성 관상동맥증후군 시험 80건, 참여자 68,016명을 모은 체계적 고찰을 보면, 시험의 29.7%가 나이를 명시적인 배제 기준으로 썼습니다. 참여자 가운데 75세 이상은 13.8%, 여성은 27.7%였는데, 같은 무렵 미국에서 이 병을 겪은 성인 가운데 75세 이상은 41.9%, 여성은 41.5%였습니다 (PMID 21361882). 저자들은 이런 배제가 바로 이 고위험 집단에 대한 근거 기반 결정을 가로막을 수 있다고 적었습니다 (PMID 21361882).

외적 타당도(external validity)는 시험 결과가 다른 집단, 다른 진료 환경, 다른 치료 방식과 결과 지표로 일반화하기에 받아들일 만한 근거가 되는 정도입니다. 이 문구는 84명의 패널이 세 차례 온라인 설문으로 합의한 정의를 옮긴 것이고, 같은 합의는 체계적 고찰에 든 시험의 외적 타당도를 따질 기준 14개도 내놓았습니다 (PMID 38146072). 이런 합의가 늦게 나온 데에는 이유가 있습니다. 외적 타당도를 재는 도구 28개를 모은 체계적 고찰에서, 61%는 측정 성질에 대한 근거가 전혀 없었고, 저자들은 시험의 외적 타당도를 재는 데 온전히 권할 만한 도구는 아직 없다고 결론지었습니다 (PMID 35387582). 재는 도구는 없어도, 누가 빠지는지는 앞의 숫자처럼 꽤 분명합니다.

배제는 나이 칸에서만 일어나지 않습니다. 1965년부터 2015년까지 미국 국립보건원이 지원한 3상 시험 가운데 노인 입원의 주요 원인 질환을 다룬 시험을 살펴보면, 33%에 임의의 나이 상한이 있었고 67%는 참여자의 평균이나 중앙 나이가 그 병을 앓는 사람들보다 젊었습니다. 나이를 명시하지 않은 시험에서도 다약제·병용 약(37%)이나 심장 문제(30%) 같은 동반질환 기준이 노인을 암묵적으로 걸러 냈습니다 (PMID 30693958). 여러 만성질환을 함께 가진 환자가 시험에서 빠져 온 일은 잘 기록돼 있고, 그래서 다중이환 환자의 진료를 받칠 근거는 그 사람들을 겨냥해 설계한 시험에서 따로 쌓아야 한다는 제안이 나와 있습니다 (PMID 29090144).

기준 문서만 보면 놓치는 배제도 있습니다. 2010~2025년 시험을 살핀 분석에서는 나이 상한을 둔 배제 기준이 드물었고, 41개 시험의 배제 기준에도 80세 넘는 환자를 치우쳐 빼는 경향은 없었습니다. 그런데도 병을 앓는 사람의 나이 분포와 견주면 노인이 기대보다 적게 들어갔고, 무작위 배정까지 가지 못한 이유로 노인에게서 더 자주 꼽힌 것은 환자 본인의 뜻과 의사의 권유였습니다 (PMID 41231225). 기준표가 공평해 보여도 참여자 명단은 다를 수 있다는 뜻입니다.

시험 밖 환자는 대개 더 아픕니다. 혈류 감염 시험을 다룬 고찰에서, 같은 원천 집단에서 등록된 사람과 등록되지 않은 사람을 견준 연구 다섯 편 모두에서 두 무리는 유의하게 달랐고, 등록되지 않은 쪽이 동반질환 부담이 크고 사망을 포함한 결과가 일관되게 나빴습니다 (PMID 37633330). 일본의 한 류마티스관절염 코호트에서 생물학적 제제 시험 19건의 선정 기준을 모두 채운 환자는 평균 2.3%(각 시험 당시의 코호트 참여자)와 7.6%(2016년의 새 사용자)에 그쳤습니다. 같은 코호트에서 시험 자격이 없던 환자가 반응 기준에 이른 비율은 시험과 견줘 지표에 따라 낮거나(ACR20 0.38배) 높았고(관해 1.28배), 저자들은 시험과 일상 진료 사이에 치료 성적의 차이가 있었다고 결론지었습니다. 대조군 없이 반응률끼리 견준 비교입니다 (PMID 34918127).

시험 밖 환자의 예후가 왜 다른지도 따로 나눠 볼 수 있습니다. 여기서 비교하는 것은 사망률, 곧 예후이고 치료 효과는 아닙니다. 박출률이 감소한 심부전 시험 5건(16,922명)과 등록 자료 2건(46,914명)을 견준 분석에서, 등록 환자의 56%는 시험에 들어갈 자격이 있었습니다. 1년 사망률은 시험 참여자 7%, 자격 있는 등록 환자 12%, 자격 없는 등록 환자 26%로 크게 달랐습니다. 그런데 나이와 성별만 맞춰도 시험 참여자와 자격 있는 등록 환자의 전체 사망률은 비슷해졌고(표준화 사망비 0.97, 자격 없는 환자는 이 비교에 들지 않았습니다), 저자들은 차이를 만든 주된 요인이 나이와 성별이었다고 적었습니다. 다만 심혈관 사망은 모든 보정 뒤에도 시험 쪽이 약 30% 높았습니다(표준화 사망비 1.28) (PMID 34596659).

여기서 한 걸음 더 가야 합니다. 「시험 참여자와 다르다」와 「효과가 다르다」는 같은 말이 아니고, 효과가 달라지는지는 계산으로 따져 볼 수 있습니다. 시험 참여자에게 목표 집단의 구성에 맞춰 가중치를 다시 매기면, 목표 집단에서 기대되는 효과를 추정할 수 있습니다. 저선량 CT 폐암 검진 시험의 참여자는 검진 시험 자격을 갖춘 미국 성인의 전국 대표 표본보다 젊고(중앙 나이 60세 대 63세), 심장병이 적고(12.8% 대 17.9%), 학력이 높았습니다. 그 차이를 반영해 다시 계산한 폐암 사망의 상대 감소는 18%(95% 신뢰구간 1~33%)로, 시험 그대로의 21%(9~32%)와 비슷했고, 저자들은 특히 상대 척도에서 비슷했다고 적었습니다. 불확실성은 커졌습니다. 목표 집단의 추정은 구간이 더 넓었고, 저자들은 그것을 시험 참여자와 목표 집단 사이의 큰 차이가 반영된 결과로 읽었습니다 (PMID 38289605). 스웨덴의 관상동맥 시술 시험을 시험 자격자 전체와 실제 치료 후보 전체로 넓힌 분석에서도 위험비는 시험과 거의 같았지만(0.92·0.93), 두 치료군의 절대 위험은 시험보다 0.8~1.2%포인트 높았습니다 (PMID 42081803). 두 분석의 목표 집단은 시험 자격을 갖춘 사람, 또는 일상 진료에서 그 치료의 후보가 된 사람이었습니다. 계산으로 맞출 수 있는 것은 측정된 특성뿐이라, 시험이 걸러 낸 환자에게도 상대 효과가 그대로인지는 이 두 분석만으로 확인되지 않습니다.

이런 계산에는 조건이 붙습니다. 효과를 바꾸는 특성의 분포가 시험과 목표 집단에서 다를 때 시험 추정치는 그대로 옮겨지지 않고, 옮기는 방법들은 측정된 특성을 맞추면 두 집단이 바꿔 놓아도 같다는 가정에 기대며, 그 가정은 흔히 불확실하거나 논쟁적입니다 (PMID 42237885). 이 절의 한 줄은 이것입니다. 내 환자가 시험 참여자와 다르다는 사실만으로는 효과가 다르다고 말할 수 없고, 물어야 할 것은 그 다른 점이 효과를 바꾸는 특성인가, 그리고 그 사람의 위험이 얼마나 다른가입니다.

효과는 사람마다 다른가 — 하위군 분석과 ICEMAN

프로토콜이 공개된 뇌졸중 시험 74편이 보고한 하위군 효과는 모두 647개, 시험 한 편에 여덟아홉 개꼴이었습니다 (PMID 36988330). 시험 논문의 뒤쪽에 실리는, 남녀·나이·병의 중증도별로 효과를 늘어놓은 그림의 칸들입니다. 그 칸들이 묻는 것은 효과가 사람마다 다르냐는 질문입니다.

치료효과 이질성(heterogeneity of treatment effect)은 치료 효과의 크기나 방향이 환자의 어떤 특성에 따라 우연 이상으로 달라지는 것입니다. 이 정의에는 단서가 하나 붙습니다. 이질성은 정해진 척도 위에서, 정해진 임상 결과에 대해 잰 것이라는 단서입니다 (PMID 31711134). 무작위 시험에서 이 이질성은 보통 하위군 분석으로 살핍니다 (PMID 31711134). 하위군 분석(subgroup analysis)은 남녀나 노소처럼 참여자를 한 번에 한 특성으로 나눠, 나뉜 무리마다 효과를 견주는 분석입니다.

효과 수정(effect modification)은 치료 효과가 나이나 병의 중증도 같은 다른 변수에 따라 달라지는 현상으로, 하위군 효과나 상호작용이라고도 부릅니다. 대부분의 무작위 시험과 그 메타분석이 효과 수정을 들여다보지만, 겉으로 보이는 효과 수정이 진짜인지 판단하기는 어렵습니다 (PMID 32778601). 한 번에 한 변수씩 나누는 관례적 분석은 흔히 검정력이 모자라고 위양성으로 기울기 쉽습니다 (PMID 36036907). 연구자들은 진짜 효과 수정일 가능성이 낮을 때에도 하위군 효과를 주장하는 일이 잦습니다 (PMID 34688589).

그래서 주장을 따지는 도구가 만들어졌습니다. ICEMAN(효과 수정 분석의 신뢰도 평가 도구)은 문헌 조사와 전문가 합의로 항목을 정하고 시험 연구자·체계적 고찰 저자·학술지 편집자의 검토로 다듬은 도구로, 무작위 시험에는 핵심 질문 5개, 메타분석에는 8개를 묻고, 신뢰도를 「매우 낮음」에서 「높음」까지의 눈금 위에 매깁니다 (PMID 32778601). 질문의 뼈대는 이렇습니다. 연구자가 분석 전에 방향까지 정한 가설을 세웠나, 앞선 근거가 그 가설을 받치나, 우연으로 설명될 가능성이 낮은가, 검정한 하위군 가설의 수가 적은가 (PMID 34688589).

이 잣대를 실제 시험에 대 보면 결과가 좋지 않습니다. 앞의 뇌졸중 시험 74편이 보고한 하위군 효과 647개 가운데 65%가 ICEMAN에서 신뢰도 「낮음」이었습니다 (PMID 36988330). 혈액암 3상 시험의 하위군 차이 주장 46개를 본 고찰에서는, 주 결과에 대한 주장 44개 가운데 가설을 미리 분명히 정한 것이 25%였고, 77%가 신뢰도 기준 10개 가운데 4개 이하만 채웠습니다. 저자들은 그런 주장이 강하게 표현됐을 때에도 신뢰할 근거가 부족하다고 적었습니다 (PMID 33270263). 폐동맥고혈압 치료 시험 30건에서는 하위군 효과 주장 13개 가운데 12개가 기준 4개 이하만 채웠고, 저자들은 임상의가 하위군 효과 주장을 회의적으로 대해야 한다고 결론지었습니다 (PMID 35743648).

ICEMAN의 답은 예와 아니오로 끝나지 않고 등급으로 나옵니다. 중환자실 산소 목표를 견준 두 시험의 개별 환자 자료 분석에서 90일 사망은 두 군이 40.4%와 40.9%로 차이가 없었습니다(위험비 0.99). 미리 정한 하위군 14개 가운데 코로나19 환자에서 낮은 목표 쪽이 생명유지 없이 산 날이 더 많았다는 결과는 신뢰도 「중간」, 암 환자에서 높은 목표 쪽이 사망이 낮았다는 결과는 「낮음」으로 매겨졌습니다 (PMID 38990335). 급성 호흡곤란증후군에서 분자 아형을 기준으로 효과를 나눈 이차 분석 11편을 모은 고찰은, 수액을 넉넉히 주는 전략과 과염증 아형의 조합 하나를 신뢰도 「높음」으로 매겼습니다. 그러면서도 아형이 치료 반응을 일관되게 바꾼다는 근거는 드물고 대체로 신뢰도가 낮다고 결론지었고, 아형에 따른 치료로 나아가려면 상호작용 가설을 미리 정한 전향적 시험과 병상에서 아형을 실시간으로 가르는 방법이 필요하다고 적었습니다 (PMID 42730647). 두 사례 모두 끝난 시험의 자료를 다시 나눈 이차 분석이고, 호흡곤란증후군 쪽은 사후 분석을 포함합니다. ICEMAN의 「높음」이나 「중간」은 효과 수정 주장이 얼마나 믿을 만한지에 대한 등급이고, 그 등급만으로 치료를 바꾸라는 권고가 되지는 않습니다.

이 잣대를 한 장면에 대 봅니다. 여든두 살 환자를 떠올리며 시험 논문의 하위군 그림을 펼쳤더니, 75세 이상 무리에서만 효과의 점추정치가 1에 가깝고 구간이 1을 넘나든다고 해 봅시다. ICEMAN의 질문을 차례로 던지면 이렇습니다. 이 하위군은 분석 전에 방향까지 정해 둔 가설이었나, 아니면 나이·성별·지역·당뇨 여부 같은 열 몇 개 칸 가운데 하나였나. 앞선 다른 시험에서도 나이에 따라 효과가 갈렸나. 나이에 따른 차이를 두 무리 사이의 상호작용으로 직접 검정했나, 아니면 한쪽 무리의 구간만 1을 넘었다는 사실을 본 것인가. 칸이 많을수록 우연히 하나쯤 엇나간 칸이 나오기 쉽고, 앞의 고찰들에서 사전 명시와 선행 근거를 갖춘 주장은 소수였습니다 (PMID 33270263). 75세 이상 칸은 참여자가 적어 구간이 넓기 쉽다는 점도 함께 떠올려야 합니다. 이 질문들을 거치기 전에는, 그 칸 하나가 전체 평균보다 이 환자에 대해 더 많이 말해 준다고 볼 근거가 없습니다.

「높음」은 드뭅니다. 하위군에서 다른 결과가 나왔다는 보고는 대부분 믿기 어렵고, 그 하위군이 내 환자를 닮았다는 이유로 그 숫자를 평균보다 앞세울 수는 없습니다. 이 절의 한 줄은 이것입니다. 효과가 사람마다 다를 수는 있지만, 한 번에 한 변수씩 가른 하위군이 그것을 보여 주는 일은 드뭅니다.

같은 상대 효과, 다른 절대 이득 — 기저위험

위험을 25% 줄이는 치료가 있다고 합시다. 이 치료는 앞으로 사건이 일어날 확률이 20%인 사람에게서는 20%를 15%로 낮춰 5%포인트를 덜고, 4%인 사람에게서는 4%를 3%로 낮춰 1%포인트를 덥니다. 두 사람을 가른 것이 기저위험입니다. 기저위험(baseline risk)은 치료를 하지 않았을 때 그 사람에게 결과가 일어날 확률입니다. 상대 효과가 같아도 기저위험이 다르면 절대 이득이 달라집니다. 이 산수와 치료 필요 수는 「"위험 50% 감소"는 몇 명인가 — 상대위험·절대위험·NNT를 읽는 법」에서 다뤘습니다. 여기서 물을 것은 한 시험 안에서 기저위험이 실제로 얼마나 흩어지느냐입니다.

공개된 큰 무작위 시험 32건의 개별 참여자 자료를 다시 분석해 39개의 위험 예측식을 만든 연구가 그 크기를 쟀습니다 (PMID 27375287). 같은 시험 안에서 위험이 가장 높은 4분의 1과 가장 낮은 4분의 1의 사건 발생률은 중앙값으로 4.3배 차이가 났고, 넓게는 50배를 넘었습니다. 위험의 분포는 한쪽으로 기울어 있어서, 중앙에 선 환자의 위험은 시험 평균의 0.86배(중앙값)였습니다. 저자들은 대부분의 환자가 요약 결과에 담긴 시험 평균보다 위험이 낮다고 적었습니다. 전체 효과가 유의했던 비교 18개 가운데 상대 효과가 기저위험에 따라 달라진 것은 1개뿐이었고, 그런데도 위험이 가장 높은 4분의 1과 가장 낮은 4분의 1의 절대 위험 감소 차이는 중앙값 5.1%포인트, 범위는 -3.2~28.3%포인트였습니다 (PMID 27375287). 상대 효과가 위험에 따라 달라졌다는 증거는 대개 없었는데, 절대 이득은 위험 층마다 달랐다는 뜻입니다. 저자들은 위험 층별 분석이 특히 결과가 예측 가능하고 드문 사건일 때 임상적으로 쓸모 있을 수 있다고 결론지었습니다 (PMID 27375287).

이 숫자를 가상의 시험 하나에 옮겨 봅시다. 시험 전체가 사건을 25% 줄였고 상대 효과가 위험 층마다 비슷하다고 가정합니다. 위험이 가장 낮은 4분의 1의 사건 발생률을 가령 4%로 잡고, 가장 높은 4분의 1을 그 4.3배인 17% 남짓으로 잡습니다. 4.3배는 32건에 걸친 중앙값이고, 시험마다 1.8배에서 50.7배까지 달랐습니다 (PMID 27375287). 그러면 같은 25%가 아래쪽 층에서는 1%포인트를, 위쪽 층에서는 4%포인트 남짓을 덜어 냅니다. 요약 결과에 적힌 하나의 절대 이득은 이 층들을 합친 평균이고, 시험 참여자 대부분은 그 평균보다 아래쪽에 서 있습니다. 위험 낮은 층에서는 백 명당 한 명꼴, 위험 높은 층에서는 네 명꼴의 사건이 줄어드는 셈입니다. 이것은 층의 평균이고, 층 안의 한 사람이 얼마나 덕을 보는지는 여전히 보이지 않습니다. 저울의 반대편인 치료의 해도 층마다 같다고 볼 수는 없습니다. 참여자를 나누는 기준으로는 주 결과의 위험뿐 아니라 치료에 따른 중대한 해의 위험도 쓰이고 (PMID 30530757), 아래의 아스피린 분석(프리프린트)에서는 출혈의 상대적 증가가 위험 낮은 무리에서 가장 컸습니다 (PMID 42326811). 이득과 해가 모두 층마다 달라질 수 있어서, 저울이 기우는 자리도 층마다 따로 따져야 합니다.

이 생각을 분석의 표준으로 정리한 문서가 2020년의 PATH Statement입니다. 다학제 전문가 패널과 문헌 검토, 모의실험을 거쳐 만든 이 문서는 한 번에 한 변수씩 보는 하위군 분석 대신, 환자 특성을 한꺼번에 고려해 치료를 받을 때와 받지 않을 때의 결과 위험을 환자마다 추정하는 「예측적 이질성 분석」을 권합니다 (PMID 31711134). 방식은 두 갈래입니다. 위험 모형(risk modeling)은 여러 환자 특성을 한꺼번에 넣어 각 참여자의 기저위험을 예측하는 식으로, 시험 참여자를 그 예측 위험의 층으로 나눠 층마다 효과를 보는 데 씁니다. 효과 모형(effect modeling)은 치료 배정과, 치료와 환자 특성 사이의 상호작용까지 넣어 각 환자의 치료 효과를 직접 예측하는 식입니다. 두 방식 모두 임상 결정에 가장 쓸모 있는 척도인 절대 효과의 차이를 예측하는 데 쓸 수 있습니다 (PMID 31711134). 해설 문서는 이 방법들의 한계와 남은 연구 과제도 함께 적었습니다 (PMID 31711094).

PATH Statement를 인용하며 시험 자료로 예측 모형을 만든 보고 65편(시험 162건)을 모은 범위 고찰이 그 뒤를 정리했습니다. 신뢰할 만하고 임상적으로 중요한 이질성이 확인된 보고는 37%였습니다. 이질성을 주장한 보고 가운데 신뢰도 기준을 채운 비율은 위험 모형 87%(23편 중 20편), 효과 모형 32%(31편 중 10편)로 갈렸고, 효과 모형은 대부분 탐색적이었으며 외부 자료에서 검증했는지가 신뢰도를 갈랐습니다 (PMID 40694348). 같은 고찰에서 전체적으로 이득을 보인 시험 19건의 보고에서는 참여자의 5~67%가 이득이 없거나 오히려 손해를 볼 것으로 예측됐고, 전체 이득이 없던 시험 5건에서도 25~60%는 이득을 볼 것으로 예측됐습니다 (PMID 40694348). 이 숫자들은 모형이 내놓은 예측이고, 그 사람들에게 실제로 일어난 일을 하나씩 센 것은 아닙니다.

한 사례가 이 그림을 구체로 보여 줍니다. 요추 협착증에 대한 경막외 스테로이드 주사 시험을 위험 모형으로 다시 나눈 분석에서는, 앞으로의 허리 기능 제한이 클 것으로 예측된 위쪽 두 사분위에서만 장애 점수가 3.7점과 3.3점(점추정치) 더 나아졌고 아래쪽 두 사분위에서는 효과가 없었습니다 (PMID 36036907). 단일 시험의 이차 분석이고, 사분위에 따른 차이의 유의확률은 0.03이었습니다.

이질성은 척도에 따라서도 모습을 바꿉니다. 고령자 아스피린 시험(19,114명)의 자료로 출혈 위험 모형을 만든 프리프린트 분석에서, 출혈의 상대적 증가는 예측 출혈 위험이 가장 낮은 무리에서 가장 컸지만(부분분포 위험비 2.26), 절대 위험 차이로 보면 무리 사이의 이질성은 유의하지 않았습니다. 프리프린트 저자들은 이 결과가 고령자의 아스피린 결정에서 개인별·위험 기반 접근을 지지한다고 적었습니다 (PMID 42326811). 상대 효과가 옮겨진다는 가정과 절대 차이가 옮겨진다는 가정은, 치료 효과가 평균적으로 없거나 더 강한 가정을 받아들이지 않는 한 대개 함께 성립할 수 없다는 이론적 결과도 있습니다 (PMID 38724763). 어느 척도에서 「같다」고 말하는지를 늘 함께 물어야 하는 이유입니다.

찾아도 없는 경우도 있습니다. 60세 이상 상완골 근위부 골절 환자 248명의 두 시험 코호트를 PATH 방식으로 다시 본 분석은 수술과 비수술 사이의 이질성을 찾지 못했고, 저자들은 비수술 치료가 표준으로 남아야 한다고 결론지었습니다 (PMID 41067717). 쇼크에서 도파민과 노르에피네프린을 견준 시험(1,679명)을 위험 기반·효과 기반 방법으로 다시 분석했을 때도 도파민이 나은 하위군은 나오지 않았습니다 (PMID 39256813). 이 절의 한 줄은 이것입니다. 상대 효과가 비슷하게 유지될 때도 절대 이득은 기저위험을 따라 커지고 작아지며, 내 환자의 위험이 시험 평균의 어디쯤인지가 그 사람의 절대 이득을 크게 가릅니다. 다만 그 위험을 매기는 모형 자체도 검증이 필요한 추정입니다.

효능과 실제 효과

캐나다 온타리오주가 공공 재원으로 지원한 항암제 20종, 적응증 29개에서 실제 진료의 생존을 근거가 된 시험과 견준 분석에서, 29개 가운데 28개가 실제 진료에서 생존이 더 나빴습니다. 중앙 생존 기간의 차이는 중앙값 5.2개월이었고, 실제 진료 대 시험의 생존 위험비는 1.58이었고, 치료 중 입원율은 시험이 보고한 중대한 이상반응 비율보다 중앙값 14%포인트 높았습니다 (PMID 31913522). 같은 약이 시험과 일상 진료에서 다른 성적을 낸 것입니다. 효능(efficacy)은 잘 통제된 시험 조건에서 치료가 내는 효과이고, 실제 효과(effectiveness)는 일상 진료에서 같은 치료가 내는 효과입니다. 둘 사이에는 흔히 간극이 있습니다. 네덜란드에서 BRAF 변이 전이성 대장암에 근거 시험과 같은 병용 요법을 받은 환자 166명의 중앙 생존은 6.7개월로 시험의 9.3개월보다 짧았고, 이 환자들의 36%는 원래 시험에 들어갈 자격이 없었습니다. 자격 밖 무리 가운데 증상 있는 뇌 전이(5.0개월)와 일상 활동 능력이 떨어진 WHO 활동도 2 이상(3.9개월) 환자의 중앙 생존이 가장 짧았습니다. 저자들은 뇌 전이 그리고/또는 활동도 2 이상인 환자에서는 효능도 실제 효과도 입증된 적이 없어 생존 이득의 가능성이 무시할 만하다고 해석했습니다 (PMID 38769450). 치료받지 않은 비교군이 없는 한 나라의 관찰 코호트에서 나온 저자 해석이고, 이득이 입증된 적 없다는 것과 이득이 없다는 것은 같은 말이 아닙니다.

간극이 생기는 길로 다발골수종을 본보기로 삼은 한 종설이 꼽는 것은 이렇습니다. 시험이 대개 더 젊고 건강하며 동반질환이 적은 환자로 이루어지고, 시험의 결과는 주로 시험 참여자를 닮은 환자에게서 재현되며, 고령·노쇠·동반질환 환자에서는 독성 증가, 용량 감량, 이른 중단 때문에 효과가 줄어든다는 것입니다. 이 종설은 나이 자체보다 노쇠가 이 차이의 주된 결정 요인으로 보인다고 적습니다 (PMID 42425530). 다발골수종에서 정리된 이 기전이 다른 치료의 간극에도 같은 몫으로 작용하는지는 따로 확인해야 합니다. 시험 자체가 만드는 조건도 있습니다. 참여 보상이나 잦은 추적 방문처럼 일상 진료와 다른 시험 활동은 치료를 얼마나 꾸준히 받는지를 바꿀 수 있습니다 (PMID 41144860).

간극을 잴 때도 조심할 점이 있습니다. 실제 진료 연구와 시험의 결과 차이가 진짜 효능-효과 간극을 나타내지 않을 수 있습니다. 두 연구의 설계가 크게 다르거나 실제 진료 연구의 추정 자체가 치우쳤을 때 그 간극 추정도 치우칩니다 (PMID 38413070). 일상 진료에서 치료받은 사람과 받지 않은 사람을 견주는 비교는 애초에 다른 사람들을 견주는 비교이기 때문이고, 그 문제는 「"연령·성별·BMI 보정"은 무엇을 했나 — 교란과 보정을 읽는 법」이 따로 다룹니다.

시험 설계 쪽에서 이 간극을 줄이려는 시도도 있습니다. 실용적 시험은 진료 현장의 결정을 돕는 것을 목적으로 하는 무작위 시험이고, 시험 보고 지침의 확장판은 그 결과가 독자의 진료 조건에 얼마나 맞는지 판단할 수 있도록 참여자·중재·결과·일반화 가능성 등 여덟 항목을 더 자세히 보고하라고 권합니다 (PMID 19001484). 이 절의 한 줄은 이것입니다. 효능과 실제 효과의 간극은 그 자체로 시험이 틀렸다는 증거는 되지 않고, 시험 밖에서 누가, 얼마의 용량으로, 얼마나 오래 치료받았는지를 먼저 묻게 합니다.

한 사람에게서 직접 재기 — n-of-1 시험

개인 치료효과를 볼 수 없다는 벽에는 좁은 쪽문이 하나 있습니다. n-of-1 시험은 한 환자에게 두 가지 이상의 치료를 무작위 순서로 여러 기간에 걸쳐 번갈아 주고, 그 사람 안에서 결과를 견주는 교차 시험입니다. 대개 만성질환 환자에게 이중 눈가림으로 진행하며, 그 환자에게 가장 잘 듣는 치료를 찾는 것이 목적입니다 (PMID 34551122). 무리 사이를 견주는 보통의 설계가 평균 효과를 내면서 개인 사이의 차이를 가리는 데 비해, 이 설계는 그 사람에 대한 근거를 만듭니다 (PMID 35705532). 다약제를 줄이는 결정에도 쓸 수 있어서, 박출률이 보존된 심부전 환자에서 베타차단제를 계속 먹을 때와 끊을 때를 견주는 n-of-1 시험이 연속으로 진행되고 있습니다 (PMID 35705532).

근거는 아직 작습니다. 고혈압이 있는 10~22세 환자 49명을 n-of-1 시험으로 약을 고르는 쪽과 통상 진료 쪽으로 나눈 예비 무작위 시험에서, n-of-1 시험이 6개월 뒤 혈압 조절을 늘렸을 확률은 회의적 사전분포로 69%, 중립적 사전분포로 74%였고, 오즈비 1.24의 구간은 0.51~2.97로 넓었습니다. 저자들은 실제 진료에 쓸지 판단하려면 큰 시험이 필요하다고 적었습니다 (PMID 36227203). 염증성 장질환에서 확인된 n-of-1 시험은 3건뿐이었고, 교차 기간을 반복하는 설계는 환자와 연구자 모두에게 부담으로 받아들여질 수 있습니다 (PMID 39303799). 단순한 설계처럼 보여도 분석 단계에서는 강한 가정이 필요할 수 있습니다 (PMID 41501684). 이 시험은 연구 현장 밖에서는 드물게 이루어지고 일반 진료에 아직 자리 잡지 못했습니다 (PMID 34551122).

설계가 쓰일 자리도 좁습니다. 이 설계는 대개 만성질환에 쓰이고, 희귀질환에서 한 환자를 위해 따로 만든 치료를 시험하는 새로운 쓰임도 생겼습니다 (PMID 34551122). 번갈아 견주려면 치료를 끊었을 때 효과가 사라지고 결과를 짧은 기간마다 되풀이해 잴 수 있어야 하므로, 한 번 일어나면 되돌릴 수 없는 사망이나 뇌졸중을 막는 치료는 설계상 이 방식으로 견주기 어렵습니다. n-of-1 시험은 반복되는 만성 문제와 일부 희귀질환을 위한 좁은 도구이고, 시험의 평균을 대신하는 일반 해법은 아닙니다.

한 환자 앞의 숫자 — 시리즈를 닫으며

이 시리즈가 지나온 숫자들을 다시 놓아 봅니다. 「검사는 무엇을 말해 주나 — 민감도·특이도와 사전확률 입문」의 민감도와 특이도는 병이 있는 사람들과 없는 사람들의 무리에서 센 비율이었습니다. 「사전확률은 어디서 오는가 — 병력과 진찰, 그리고 임상 예측규칙」의 사전확률은 이 사람과 같은 소견을 가진 사람들 가운데 그 병인 사람의 비율이었습니다. 「좋아진 숫자와 나아진 환자 — 대리 지표 입문」의 대리 지표는 여러 시험에 걸쳐 검증된 관계였고, 「비탈에 그은 선 — 기준 범위와 진단 기준선 입문」의 기준 범위는 건강한 사람들의 값을 모아 그은 선이었습니다. 「일찍 찾으면 늘 좋은가 — 과진단 입문」에서 센 과진단의 몫도, 「약이 쌓이는 이유 — 다약제와 이득 도달 시간 입문」에서 따진 약의 이득과 그 이득이 나타나기까지의 시간도 모두 어떤 사람들을 모아 센 숫자였습니다.

그 숫자들은 모두 무리의 숫자입니다. 그리고 이 글의 세 질문은 그 모든 숫자에 그대로 들어맞습니다. 이 숫자는 어떤 사람들에게서 나왔고, 내 앞의 사람은 그 사람들과 닮았나. 그 무리 안에서도 숫자가 사람마다 갈리나. 내 앞의 사람은 그 무리의 위험 분포에서 어디쯤 서 있나. 여든두 살 환자 앞의 「25% 감소」로 돌아가 이 질문들을 대 봅니다. 시험 밖 환자가 대개 더 아팠던 것처럼, 이 사람은 시험 참여자보다 기저위험이 높을 가능성이 큽니다. 상대 효과가 그대로라면 절대 이득은 시험 평균보다 클 수 있습니다. 그런데 이 사람과 같은 환자는 시험에 적게 들어갔으니 상대 효과가 그대로인지부터가 덜 확인돼 있고, 다발골수종 종설이 꼽은 독성과 이른 중단 같은 시험 밖 조건, 남은 여명과 이득이 나타나기까지의 시간도 함께 저울에 오릅니다. 그 무게는 숫자만으로 정해지지 않습니다.

시험의 평균은 한 사람에 대한 답을 대신하지 못해도, 그 사람을 생각하기 시작하는 가장 믿을 만한 출발점입니다. 출발점을 버리면 남는 것은 한 사람의 경과에 대한 인상뿐이고, 그 인상이 개인 치료효과를 보여 주지 못한다는 것은 이 글의 처음에서 본 그대로입니다.

어디를 더 볼까

열린 질문이 둘 남습니다. 첫째, 효과 모형이 내놓는 개인별 예측을 진료에 쓰려면 어떤 검증을 거쳐야 하는가. 외부 자료에서의 검증이 신뢰도를 갈랐다는 것까지는 알려져 있지만 (PMID 40694348), 이 고찰은 그 예측을 따라 치료했을 때 결과가 나아지는지까지는 다루지 않았습니다. 둘째, 노쇠처럼 효능과 실제 효과의 차이를 가장 크게 가르는 것으로 보이는 특성을 시험과 실제 진료가 같은 방식으로 재고 있는가. 다발골수종 종설은 노쇠가 시험과 실제 진료 자료 모두에서 일관되게 측정되지 않는다고 적습니다 (PMID 42425530).

메타분석이 여러 시험을 묶을 때 시험 사이의 차이를 어떻게 다루는지는 「메타분석은 평균을 내지 않는다 — 숲그림의 마름모가 만들어지는 법」과 「I²는 흩어짐의 크기가 아니다 — 이질성 지표를 읽는 법」이 이어서 다룹니다. 무작위 시험이 무엇을 보장하고 무엇을 보장하지 않는지는 「무작위 대조시험은 정말 '황금표준'인가」에, 연구에 들어온 사람이 누구였는지를 묻는 같은 질문의 다른 분야 판본은 「누구를 재고 있었나 — 심리학이 "사람"이라고 말할 때의 그 사람」에 있습니다. 검진 시험의 결과를 다른 집단으로 옮기는 문제는 「폐암과 저선량 CT 검진 — 사진 속 작은 점을 시간 두고 읽기」와 함께 읽으면 좋습니다.

근거 논문

• "Personalized evidence based medicine: predictive approaches to heterogeneous treatment effects." (2018) — PMID 30530757 — 시험 근거로 개인을 판단하는 일은 참고 집단 예측이고, 개인 맞춤 의학은 그 참고 집단을 좁히려는 것; 한 변수씩 보는 하위군 분석의 한계와 위험 모형·효과 모형.
• "External validity of randomised controlled trials: 'to whom do the results of this trial apply?'." (2005) — PMID 15639683 — (서술 종설) 특히 일부 제약사 시험에서 외적 타당도가 나쁘다는 임상의의 우려가 효과 있는 치료의 과소 사용으로 이어졌다는 저자 진술, 보고는 대개 불충분, 임상의용 점검표.
• "Interpreting Randomized Controlled Trials." (2023) — PMID 37835368 — 시험 표본은 편의 표본, 한 군의 숫자는 모집단 값으로 뜻이 제한되고 비교 추론도 옮김 가정이 필요.
• "Understanding and misunderstanding randomized controlled trials." (2018) — PMID 29331519 — 추정치는 표본에만 적용되고 다른 집단·개인으로 넓히려면 정당화가 필요; 동시에 외적 타당도 요구는 시험의 기여를 깎는다는 저자 결론.
• "N of 1: Optimizing Methodology for the Detection of Individual Response Variation in Resistance Training." (2024) — PMID 38878117 — 개인 반응 차이를 보려면 표본 우연·측정 오차·생물학적 변동을 걷어 내야 함.
• "Consensus on the definition and assessment of external validity of randomized controlled trials: A Delphi study." (2024) — PMID 38146072 — 84명 패널 3라운드 델파이로 외적 타당도 정의와 평가 기준 14개 합의.
• "Identification of tools used to assess the external validity of randomized controlled trials in reviews: a systematic review of measurement properties." (2022) — PMID 35387582 — 도구 28개 중 61%는 측정 성질 근거 없음, 온전히 권할 도구 없음.
• "Exclusion of older adults and women from recent trials of acute coronary syndromes." (2011) — PMID 21361882 — 2007~2009년 급성 관상동맥증후군 시험 80건·68,016명, 29.7%가 나이 배제, 75세 이상 13.8%·여성 27.7%(미국 환자 41.9%·41.5%).
• "Adequacy of Inclusion of Older Adults in NIH-Funded Phase III Clinical Trials." (2019) — PMID 30693958 — 33% 나이 상한, 67% 참여자가 질환 연령보다 젊음, 다약제·병용 약 37%·심장 문제 30%로 암묵 배제.
• "Improving the external validity of clinical trials: the case of multiple chronic conditions." (2013) — PMID 29090144 — 다중이환 환자의 시험 배제는 잘 기록됨, 다중이환을 겨냥한 시험과 보고 개선 필요(사설).
• "Representation of Older Adult Patients in Clinical Trials." (2025) — PMID 41231225 — 나이 상한 배제는 드물었으나 유병 연령 대비 노인 과소 등록, 비배정 이유로 환자 뜻·의사 권유.
• "Are we enrolling the right patients? A scoping review of external validity and generalizability of clinical trials in bloodstream infections." (2023) — PMID 37633330 — 비등록자가 동반질환 부담이 크고 사망 등 결과가 일관되게 나쁨.
• "Differences in patients' population and efficacy/effectiveness of biologic disease-modifying antirheumatic drugs between randomized controlled trials and real-world settings in patients with rheumatoid arthritis - using the IORRA cohort." (2022) — PMID 34918127 — 일본 시험 19건의 선정 기준을 모두 채운 코호트 환자 평균 2.3%·7.6%, 자격 밖 환자의 반응 비율은 ACR20 0.38배·관해 1.28배, 시험과 진료 사이 효능·효과 차이 있다는 결론.
• "Generalizability of randomized controlled trials in heart failure with reduced ejection fraction." (2022) — PMID 34596659 — 등록 환자 56%가 시험 자격, 1년 사망 7%/12%/26%, 나이·성별 보정 후 전체 사망 비슷(SMR 0.97), 심혈관 사망은 시험 쪽 높음(1.28).
• "Comparing Lung Cancer Screening Strategies in a Nationally Representative US Population Using Transportability Methods for the National Lung Cancer Screening Trial." (2024) — PMID 38289605 — 목표 집단으로 다시 가중한 폐암 사망 상대 감소 18%(1~33%) 대 시험 21%(9~32%), 특히 상대 척도에서 비슷, 불확실성 증가.
• "Extending Inferences from a Randomized Trial to Trial-eligible and Treatment-candidate Target Populations: Examples of Generalizability and Transportability." (2026) — PMID 42081803 — 시험 자격자·치료 후보 집단에서 위험비 0.92·0.93으로 시험과 일치, 절대 위험은 0.8~1.2%포인트 높음.
• "Global Sensitivity Analysis for Studies Extending Inferences From a Randomized Trial to a Target Population." (2026) — PMID 42237885 — 효과 수정 인자 분포가 다르면 그대로 옮겨지지 않음, 옮김 방법의 교환 가능성 가정은 흔히 불확실·논쟁적.
• "The Predictive Approaches to Treatment effect Heterogeneity (PATH) Statement." (2020) — PMID 31711134 — 치료효과 이질성의 정의, 한 변수씩 보는 하위군 분석 대신 예측적 이질성 분석, 위험 모형·효과 모형, 절대 효과가 결정에 가장 관련 있는 척도.
• "The Predictive Approaches to Treatment effect Heterogeneity (PATH) Statement: Explanation and Elaboration." (2020) — PMID 31711094 — 권고별 의도와 근거, 방법의 한계와 연구 과제.
• "Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses." (2020) — PMID 32778601 — 효과 수정 판단의 어려움, 시험 핵심 질문 5개·메타분석 8개, 매우 낮음~높음 눈금.
• "Estimating individualized treatment effects using a risk-modeling approach: an application to epidural steroid injections for lumbar spinal stenosis." (2023) — PMID 36036907 — 한 변수씩 분석은 검정력 부족·위양성; 위험 모형으로 위쪽 두 사분위만 3.7·3.3점 개선(P = 0.03).
• "Evidence-based Urology: Subgroup Analysis in Randomized Controlled Trials." (2021) — PMID 34688589 — 연구자들이 하위군 효과를 부적절하게 주장하는 일이 잦음, ICEMAN 기준 요약.
• "The credibility of subgroup analyses reported in stroke trials is low: A systematic review." (2023) — PMID 36988330 — 뇌졸중 시험 74편 하위군 효과 647개 중 65% 신뢰도 낮음.
• "Subgroup analysis in haematologic malignancies phase III clinical trials: A systematic review." (2021) — PMID 33270263 — 주 결과 주장 44개 중 사전 명시 25%, 77%가 기준 10개 중 4개 이하.
• "Subgroup Analysis in Pulmonary Hypertension-Specific Therapy Clinical Trials: A Systematic Review." (2022) — PMID 35743648 — 시험 30건, 하위군 주장 13개 중 12개가 기준 4개 이하, 임상의는 회의적이어야 한다는 결론.
• "Lower or higher oxygenation targets in the intensive care unit: an individual patient data meta-analysis." (2024) — PMID 38990335 — 90일 사망 40.4% 대 40.9%(위험비 0.99), 하위군 코로나19 중간·암 낮음 신뢰도.
• "Heterogeneity of Treatment Effect by Molecular Endotype in Acute Respiratory Distress Syndrome: A Systematic Review." (2026) — PMID 42730647 — 이차 분석 11편, 넉넉한 수액·과염증 아형 하나가 높음, 전체로는 근거가 드물고 신뢰도 낮음.
• "Risk and treatment effect heterogeneity: re-analysis of individual participant data from 32 large clinical trials." (2016) — PMID 27375287 — 극단 사분위 위험비 중앙값 4.3, 대부분 환자는 시험 평균보다 저위험, 상대 효과의 위험 상호작용은 18개 중 1개, 절대 감소 차이 중앙값 5.1%포인트.
• "Predictive Modeling of Heterogeneous Treatment Effects in RCTs: A Scoping Review." (2025) — PMID 40694348 — 보고 65편 중 신뢰할 만한 이질성 37%, 신뢰도 위험 모형 87% 대 효과 모형 32%, 이득 시험에서 5~67%가 무이득·손해 예측.
• "Heterogeneity of Treatment Effect of Aspirin and Clinically Significant Bleeding in Older Adults." (2026, 프리프린트) — PMID 42326811 — 아스피린 출혈의 상대 증가는 저위험 무리에서 최대(sHR 2.26), 절대 척도의 이질성은 유의하지 않음.
• "Learning about treatment effects in a new target population under transportability assumptions for relative effect measures." (2024) — PMID 38724763 — 상대 효과 옮김 가정과 차이 효과 옮김 가정은 대개 양립하지 않음(이론).
• "Prediction of patient-reported outcomes after proximal humerus fractures in elderly patients does not appear to be a credible option : a secondary analysis of two randomized controlled trials." (2025) — PMID 41067717 — 248명, 이질성 없음, 비수술 치료가 표준으로 남아야 한다는 결론.
• "Exploration of different statistical approaches in the comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock: SOAP II." (2024) — PMID 39256813 — 1,679명 재분석, 도파민이 나은 하위군 없음.
• "Assessing the efficacy-effectiveness gap for cancer therapies: A comparison of overall survival and toxicity between clinical trial and population-based, real-world data for contemporary parenteral cancer therapeutics." (2020) — PMID 31913522 — 적응증 29개 중 28개 실제 진료 생존이 더 나쁨, 중앙 생존 차 5.2개월, 위험비 1.58.
• "Efficacy-effectiveness analysis on survival in a population-based real-world study of BRAF-mutated metastatic colorectal cancer patients treated with encorafenib-cetuximab." (2024) — PMID 38769450 — 비교군 없는 네덜란드 관찰 코호트, 중앙 생존 6.7개월 대 시험 9.3개월, 36%가 시험 자격 밖, 뇌 전이·활동도 2 이상 무리 최단(저자는 이득 가능성 무시할 만하다고 해석).
• "Bridging Randomized Trial Efficacy and Real-World Effectiveness in Multiple Myeloma: Integrating Clinical Trials and Real-World Evidence for Individualized Care." (2026) — PMID 42425530 — 시험 결과는 시험 참여자를 닮은 환자에서 재현, 고령·노쇠 환자는 독성·감량·중단으로 효과 감소, 노쇠가 주된 결정 요인으로 보임(종설).
• "Transporting Results from a Trial to an External Target Population When Trial Participation Impacts Adherence." (2026) — PMID 41144860 — 보상·추적 빈도 같은 시험 활동이 순응을 바꿈.
• "[Progress in methodological research on bridging the efficacy-effectiveness gap of clinical interventions (1): to improve the validity of real-world evidence]." (2024) — PMID 38413070 — 설계 차이나 실제 진료 연구의 치우침 때문에 간극 추정이 진짜 간극이 아닐 수 있음.
• "Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement." (2008) — PMID 19001484 — 실용적 시험의 정의와 적용가능성 판단을 위한 보고 항목 8개 확장.
• "A Useful and Sustainable Role for N-of-1 Trials in the Healthcare Ecosystem." (2022) — PMID 34551122 — 만성질환 환자의 눈가림·무작위 순서 교차 시험, 연구 밖에서는 드물고 일반 진료에 미통합.
• "N-of-1 trials to facilitate evidence-based deprescribing: Rationale and case study." (2022) — PMID 35705532 — 무리 비교는 평균을 내며 개인 차이를 가림, 박출률 보존 심부전 베타차단제 감처방 n-of-1 진행 중.
• "N-of-1 Trials vs. Usual Care in Children With Hypertension: A Pilot Randomized Clinical Trial." (2023) — PMID 36227203 — 49명 예비 시험, 혈압 조절 개선 확률 69%(OR 1.24, 0.51~2.97), 큰 시험 필요.
• "Personalized (N-of-1) Clinical Trials for Inflammatory Bowel Disease: Opportunities and Challenges." (2025) — PMID 39303799 — 염증성 장질환 n-of-1 3건, 교차 기간의 부담.
• "Individual-centric N-of-1 trials: a case study assessing the effect of alcohol abstinence on mood levels." (2026) — PMID 41501684 — 단순한 설계라도 분석에 강한 가정이 필요할 수 있음.