회복은 언제 일어나는가 — 시간이 한 일과 치료가 한 일

재활 논문의 「환자들이 좋아졌다」에는 두 가지가 섞여 있습니다. 치료가 한 몫과, 치료와 상관없이 시간이 한 몫입니다. 이 글은 그 둘을 가르는 법을 다룹니다.

이 시리즈의 앞 두 편은 다른 질문을 다뤘습니다. 「회복을 어떻게 재는가 — 재활 결과 지표 입문」은 무엇으로 재는가를, 「회복은 얼마나 깊은가 — 보상과 진짜 회복 사이」는 그 좋아짐이 얼마나 깊은가를 갈랐습니다. 같은 질문에는 다리가 하나 더 있습니다.

그 좋아짐은 치료가 한 것인가, 시간이 한 것인가.

바탕은 첫걸음 편 「신경가소성 — 끊긴 길 곁에 새 길을 내는 뇌」이 놓았습니다. 그 편은 다친 뒤 좋아지는 속도가 처음에 가장 빠르고 갈수록 완만해진다는 것, 그 곡선에 치료와 상관없이 일어나는 몫이 들어 있다는 것, 그리고 처음 몇 달 동안 뇌가 연습에 더 크게 반응한다는 것을 다뤘습니다. 이 글은 그다음 깊이로 갑니다. 대조군 없는 전후 비교가 왜 거의 읽을 수 없는지, 그리고 「언제, 얼마나 해야 하는가」라는 질문에서 직관이 왜 두 번이나 어긋났는지입니다.

전후 비교는 같은 사람들을 치료 전과 뒤에 재서 견주는 것입니다. 대조군은 그 치료를 받지 않고 같은 기간을 지낸 비교 무리입니다. 한 가지 말을 미리 정해 둡니다. 첫걸음 편은 「회복」을 옛 방식이 돌아오는 좁은 뜻으로 썼습니다. 이 글에 나오는 「자연회복」「비례회복」 같은 이름은 좋아짐 전체를 넓게 가리키므로, 이 글의 「회복」도 넓은 뜻입니다.

왜 알아야 하나 — 배경이 크면 신호가 안 보인다

뇌졸중 뒤에는 자연회복이 있습니다. 자연회복은 치료와 상관없이, 다친 뒤 시간이 흐르면서 저절로 일어나는 좋아짐입니다. 첫걸음 편에서 정의한 말입니다. 이 몸 안의 생물학적 회복 과정은 크기가 작지 않습니다.

그 크기를 가장 날카롭게 드러낸 것이 비례회복 규칙을 둘러싼 논의입니다. 비례회복 규칙은 잃은 기능의 일정 비율이 저절로 돌아온다는 규칙입니다. 이 규칙에 따르면 팔에 온 뇌졸중에서는 처음 손상의 정도나 피질척수로의 손상만 보고도 회복의 정도를 정확히 예측할 수 있습니다. 재활을 어떻게 했는지와 무관하게입니다. 피질척수로는 뇌의 운동 영역에서 척수로 움직임의 지시를 곧장 내려보내는 신경 다발입니다.

그 함의를 한 연구는 이렇게 적습니다. 현재의 재활 관행은 뇌의 회복에 거의, 또는 전혀 역할을 하지 않을 수도 있고, 회복은 대체로 자연적인 생물학적 회복 과정의 결과라는 것입니다 (PMID 29319405).

같은 연구는 이것이 종을 넘어 보존된 과정인지 물었습니다. 실험용 쥐(스프래그-돌리 쥐) 593마리에서 처음 손상만으로 회복을 예측했습니다. 비슷한 개체끼리 묶어 나누는 통계 방법인 계층적 군집분석으로 보니, 약 30%가 이 규칙에 들어맞는 개체로 분류됐습니다. 그 쥐들은 처음 손상의 66%(95% CI 62–70%)를 회복했고, 이 구간은 여러 인간 임상시험의 구간과 겹칩니다 (PMID 29319405). 괄호 안의 CI, 곧 신뢰구간은 값 하나 옆에 이 자료와 어긋나지 않는 값들의 범위를 함께 적어 둔 것입니다. 저자들은 비례회복이 종을 넘는 현상이며, 회복에 기여하는 생물학적 기전을 찾는 데 쓸 수 있다고 결론지었습니다 (PMID 29319405). 쥐와 사람에서 비슷한 비율이 나온다면, 그 비율의 바탕에 몸 안의 회복 과정이 있을 수 있다는 뜻입니다.

이 사실이 세우는 것은 배경이 크다는 것입니다. 재활이 소용없다는 결론은 여기서 나오지 않습니다. 배경이 크면, 그 위에 얹힌 치료의 효과는 대조군 없이 보이지 않습니다. 그래서 자연회복은 재활 연구에서 가장 큰 교란 요인입니다. 교란 요인은 치료와 결과 사이에 끼어들어, 다른 원인이 한 일을 치료가 한 일처럼 보이게 만드는 것입니다.

비례회복 규칙 자체가 맞는지는 이 글에서 다루지 않습니다. 이 규칙은 방법론 면에서 반박되는 중입니다. 수학적 결합(mathematical coupling)과 천장으로의 압축이 추정치를 부풀린다는 지적이 있습니다 (PMID 33827246). 수학적 결합은 처음 점수와 변화량처럼 같은 값을 나눠 쓰는 두 수 사이에 저절로 생기는 상관이고, 천장으로의 압축은 척도의 최고점에 가까운 사람일수록 더 오를 자리가 없어 변화가 눌리는 현상입니다. 규칙이 무엇이고 무엇이 아닌지를 다시 정리한 논문도 있습니다. 이 논문은 모인 자료가 인구 집단 수준에서는 규칙과 대체로 맞는다고 결론짓습니다 (PMID 31524062). 회복에 관한 결론을 끌어낼 때의 통계적 고려도 정리되고 있습니다 (PMID 33317423). 진행 중인 논쟁을 토대로 내놓을 수는 없어서, 이 논쟁은 「잃은 것의 70%는 돌아온다? — 뇌졸중 '비례회복 규칙'과 통계가 만든 착시」에서 따로 다룹니다. 이 글에서는 자연회복이 크다는 배경으로만 씁니다.

큰 그림 — 그래서 「언제」가 문제가 된다

배경이 크다면, 개입이 무언가를 더하는지 알아보려면 개입이 가장 잘 먹히는 시점을 찾아야 합니다. 여기서 민감기 가설이 나옵니다. 민감기(sensitive period)는 다친 뒤 뇌가 훈련에 유난히 크게 반응하는, 길지 않은 시기입니다. 첫걸음 편에서 만난 말이고, 결정적 시기(critical period)라고도 부릅니다.

동물 문헌은 이 방향을 시사합니다. 신경가소성은 뇌가 새로운 신경 연결을 만들며 스스로를 재조직하는 능력입니다. 포유류의 뇌는 급성 손상 뒤 이 신경가소성 기전을 통해 회복할 잠재력이 크고, 그 기전은 훈련 방식과 신경전달물질 조작으로 건드릴 수 있습니다 (PMID 25972803).

결정적인 것은 시점입니다. 설치류에서는 재활의 시점 효과에 대한 설득력 있는 증거가 있습니다. 뇌졸중 뒤 특정 시점에 준 운동 훈련이, 같은 훈련을 더 일찍 또는 더 늦게 준 것보다 더 효과적일 수 있습니다 (PMID 25972803). 같은 양이라도 언제 주느냐가 효과를 가를 수 있다는 뜻입니다. 사람에게서도 비슷한 민감기를 찾아낼 수 있다면, 지금 있는 임상 자원을 훨씬 잘 나눠 쓸 수 있습니다.

같은 논문은 한계도 덧붙입니다. 이 발견들 대부분은 재활 현장에서 검증되거나 확인되지 않았습니다. 실험실의 개념적으로 단순한 실험을 사람 대상의 의미 있고 엄밀한 임상시험으로 옮기기 어렵기 때문입니다 (PMID 25972803).

CPASS(뇌졸중 후 결정적 시기 연구)는 바로 그 창이 사람에게도 있는지 묻기 위해 설계된 2상 무작위 대조시험입니다. 이 단계는 치료의 효과를 처음 가늠해 보는 자리이고, 무작위 대조시험은 제비뽑기처럼 무리를 나눠 견주는 시험입니다. CPASS는 같은 양의 팔 연습을 서로 다른 시점에 더해, 시점에 따라 효과가 달라지는지 봅니다 (PMID 25972803). 그 결과는 첫걸음 편 「신경가소성 — 끊긴 길 곁에 새 길을 내는 뇌」이 다뤘습니다.

전임상 연구, 곧 사람에게 쓰기 전 단계의 동물 실험이 신경가소성에 대해 무엇을 보여 주고 무엇을 아직 못 보여 주는지는 별도의 개관이 정리하고 있습니다 (PMID 31390969).

핵심 개념 — 용량에는 두 축이 있다

시점 다음으로 물을 것은 양입니다. 재활에서 용량(dose)은 연습을 얼마나 많이 하느냐입니다. 첫걸음 편은 용량을 흔히 연습한 시간이나 반복한 횟수로 재고, 얼마나 자주·세게 했는지를 함께 보기도 한다고 소개했습니다.

이 글에서는 그 안의 두 축을 갈라야 합니다. 얼마나 자주 하는가(빈도)와 한 번에 얼마나 오래 하는가(분량)는 다른 변수이고, 아래에서 보듯 효과의 방향이 서로 반대일 수 있습니다. 「총 치료 시간」 하나로 묶으면 이 두 축이 섞입니다.

실제로 어떻게 나타나나 — 「더 일찍 더 많이」가 두 번 어긋났다

첫째 시험은 AVERT(초조기 재활 시험)입니다. 발병 24시간 안에 뇌졸중 유닛에 입원한 환자에게, 아주 일찍 자주 침상 밖으로 움직이게 하는 가동을 통상 치료와 견줬습니다. 가동은 환자를 침대에서 일으켜 앉히고, 세우고, 걷게 하는 일입니다. 이 시험의 사전 지정 용량-반응 분석에는 2,104명이 등록됐고, 2,083명(99.0%)이 3개월에 추적됐습니다 (PMID 26888985). 용량-반응 분석은 받은 양이 달라질 때 결과가 어떻게 달라지는지를 보는 분석입니다.

결과는 빈도와 분량에서 갈렸습니다. 먼저 하루에 침상 밖 세션을 하는 횟수, 곧 빈도가 늘수록 좋은 결과의 승산이 일관되게 높아졌습니다. 효과를 보는 결과와 안전을 보는 결과에서 모두 그랬습니다. 오즈비(OR)는 1.13(95% CI 1.09–1.18, p<0.001)이었고, 첫 가동까지의 시간과 가동 총량을 고정한 상태의 값입니다 (PMID 26888985). 승산(오즈)은 좋은 결과가 날 확률을 나지 않을 확률로 나눈 값이고, 오즈비는 그 승산이 몇 배가 되는지입니다. 한 배보다 크면 좋은 결과 쪽으로, 작으면 반대쪽으로 기웁니다.

반대로 하루 가동 분량(분/일)이 늘수록 좋은 결과의 승산은 낮아졌습니다. 오즈비는 0.94(95% CI 0.91–0.97, p<0.001)였습니다 (PMID 26888985). 같은 환자들에게서 빈도와 분량이 서로 반대 방향으로 결과와 함께 움직인 것입니다.

결과를 가르는 변수를 나무 모양으로 갈라 찾는 CART 분석에서는, 세션 빈도가 연령과 처음 뇌졸중 중증도 다음으로 중요한 변수였습니다 (PMID 26888985). 저자들은 급성기 뇌졸중 뒤에는 짧고 잦은 가동이 더 나은 결과와 연관된다고 결론지었습니다 (PMID 26888985).

이 결과에는 읽는 조건이 하나 붙습니다. 이 분석은 미리 계획된(prespecified) 것이지만, 환자가 배정된 무리와 무관하게 실제로 받은 용량으로 묶어 본 것입니다. 저자들도 이를 Class III 근거, 곧 무작위 배정끼리 견준 비교보다 낮은 등급의 근거로 분류합니다. 무작위 배정의 보호 밖에서 나온 연관이라는 뜻입니다. 나이와 중증도는 고려했지만, 많이 받은 환자와 적게 받은 환자 사이의 다른 차이까지 가려 주지는 못합니다. 그래서 이 결과는 어느 빈도와 분량이 가장 좋은지를 정해 주지 않습니다.

이 결과가 가리키는 쪽은 「많이」보다 「자주, 짧게」입니다. 빈도와 분량을 「많이」 하나로 뭉쳐 읽으면, 같은 논문을 정반대로 읽게 됩니다.

둘째 시험은 VECTORS입니다. CIMT(강제유도 운동치료)는 덜 손상된 팔을 제한하고, 더 손상된 팔로 집중 훈련을 하며, 그 사용을 생활로 옮기는 행동 기법을 함께 쓰는 묶음입니다. 팔의 운동 회복을 위한 훈련 가운데 가장 잘 발달된 접근의 하나입니다 (PMID 19458319).

VECTORS는 급성기 입원 재활 중에 세 무리를 견준 단일기관 단일맹검 2상 시험입니다. 통상의 팔 치료, 그것과 양을 맞춘 CIMT, 그리고 양을 늘린 고강도 CIMT입니다 (PMID 19458319). 단일맹검은 참가자나 평가자 가운데 한쪽이 누가 어느 무리인지 모르게 한 설계입니다.

참가자 52명이 발병 뒤 평균 9.65 ± 4.5일에 무작위 배정됐습니다. 평균 NIHSS는 5.3, 평균 ARAT 총점은 22.5였습니다. NIHSS는 뇌졸중 증상의 중증도를 매기는 점수로 높을수록 심하고, ARAT는 팔과 손으로 물건을 쥐고 옮기는 능력을 재는 검사로 높을수록 잘하는 것입니다. 일차 결과는 발병 90일 시점의 마비된 쪽 ARAT 총점이었습니다 (PMID 19458319).

예상대로 모든 무리가 시간이 지나며 좋아졌습니다. 한 무리만 보았다면 이 좋아짐 전부가 치료 효과로 읽혔을 것입니다. 그런데 시간과 무리 사이에 유의한 상호작용이 나타났습니다(F=3.1, p<0.01). 상호작용은 무리에 따라 시간에 따른 변화의 모양이 달랐다는 뜻입니다. 차이를 만든 쪽은 고강도 무리로, 90일에 유의하게 덜 좋아졌습니다 (PMID 19458319).

양을 맞춘 CIMT 무리와 대조군 사이에는 90일에 유의한 차이가 없었습니다. 일부 참가자의 MRI에서는 활동 의존적 병변 확대, 곧 많이 쓴 탓에 병변이 커졌다는 증거가 없었습니다 (PMID 19458319).

저자들의 결론은 이렇습니다. CIMT는 같은 양의 전통적 치료와 똑같이 효과적이었지만 더 낫지는 않았습니다. 저자들은 한 걸음 더 갑니다. 고강도 CIMT는 90일에 오히려 운동 개선이 적어, 양이 늘수록 결과가 나빠지는 역용량-반응 관계를 시사했습니다. 그래서 운동 중재 시험은 용량을 통제해야 하고, 특히 뇌졸중 초기에는 고용량이 더 이롭다고 가정할 수 없다고 적습니다 (PMID 19458319). 다만 이 결론은 작은 단일기관 시험에서 나왔습니다.

두 시험은 서로 다른 개입을 시험했지만 같은 방향을 가리킵니다. 급성기에 강도를 올리는 것이 자동으로 이득이 되지는 않습니다. 같은 두 시험에는 다른 쪽 결과도 있습니다. AVERT에서 짧고 잦은 가동은 더 나은 결과와 연관됐고, VECTORS에서 양을 맞춘 CIMT는 통상 치료만큼 좋아졌습니다. 일찍 움직이는 것 자체가 해롭다는 결론은 이 두 시험에서 나오지 않습니다. 다만 AVERT의 이 분석은 첫 가동까지의 시간을 고정해 놓고 본 것이라, 언제 처음 움직이기 시작하는 것이 좋은지까지 답해 주지는 않습니다.

흔한 오해

「3~6개월이면 회복은 끝난다」는 통념이 있습니다. 이 통념은 그 기간 안에 회복의 「결정적 창」이 있다는 생각으로 널리 받아들여졌고, 그 뒤의 시기인 만성기에 하던 물리치료를 일반적으로 끝내는 근거로 쓰여 왔습니다 (PMID 31141442). 근거는 흔들리고 있습니다.

근거 하나는 팔에 가볍거나 중간 정도의 편마비가 있는 219명의 개별 환자 자료입니다. 편마비는 몸 한쪽의 팔다리에 힘이 빠지거나 움직이지 않는 상태입니다. 이 자료에서는 늦은 만성기에도 몸의 기능·구조가 좋아질 수 있었습니다 (PMID 31141442). 몸의 기능·구조는 첫걸음 편 「재활 — 불길이 잡혀 가는 집에서 살림 궁리를 시작하는 일」이 소개한 ICF의 층 가운데, 몸의 부품이 제 일을 하는지를 보는 층입니다. 자료를 여러 번 다시 뽑아 결과가 얼마나 흔들리는지 보는 부트스트래핑 분석에서는, 치료에 대한 민감도가 높아지는 기울기가 발병 12개월을 넘어서까지 이어졌습니다. 저자들은 재활 임상 지침이 이 시간 구조를 반영해 개정되어야 한다고 적습니다 (PMID 31141442).

다른 근거는 발병 최소 6개월 이후, 곧 만성기에 시행된 물리치료를 위약이나 무치료와 견준 메타분석입니다. 메타분석은 여러 시험의 결과를 하나로 합쳐 보는 분석이고, 여기에는 15개 RCT, 700명이 모였습니다. 합친 효과는 유의했고, 효과크기는 0.29(95% CI 0.14–0.45)였습니다. 효과크기는 서로 다른 단위로 잰 결과를 한 저울에 올리려고, 두 무리의 차이를 결과의 흩어짐으로 나눈 값입니다.

걷기를 짧은 거리와 긴 거리로 나누어 보면 효과가 특히 뚜렷했습니다. 보행속도는 +0.05 m/s(95% CI 0.008–0.088), 보행거리는 +20 m(95% CI 3.6–36.0)의 가중평균차가 나타났습니다. 가중평균차는 시험마다 크기에 따라 무게를 달리 준 평균 차이입니다. 일상생활동작의 개선도 치료 무리에서 더 컸지만, 통계적으로 유의하지는 않았습니다 (PMID 20826872). 저자들은 여러 물리치료가 뇌졸중 뒤 늦게 적용돼도 기능 결과를 좋아지게 하며, 이 결과가 기능 회복의 정체기라는 개념에 의문을 던진다고 결론지었습니다 (PMID 20826872).

「민감기가 있다」와 「그 뒤에는 소용없다」는 같은 말이 아닙니다. 앞 절의 동물 근거는 특정 시점에 효과가 더 크다고 말하지, 그 밖의 시점에는 효과가 0이라고 말하지 않습니다.

이 시기 구분 자체를 다시 생각하자는 제안도 문헌에 이미 나와 있습니다. 만성기에 시작한 재활에도 무작위 시험의 근거가 탄탄하게 쌓였는데, 만성기 재활에 거는 기대와 자원은 적다는 역설을 지적합니다 (PMID 24529594, PMID 23192711).

더 깊이 가려면

논문을 읽을 때 첫 단서는 대조군이 있는가입니다. 대조군이 없다면 그 좋아짐에는 자연회복이 통째로 섞여 있습니다. 대조군이 있다면 다음 단서는 무작위 배정이 발병 뒤 며칠에 이뤄졌는가입니다. VECTORS처럼 평균 9.65일에 배정한 시험과 만성기 시험은 다른 질문에 답합니다.

용량은 빈도와 분량을 나누어 읽어야 보입니다. AVERT는 이 둘이 서로 반대 방향으로 결과와 연관될 수 있음을 보여 줍니다. 「총 치료 시간」만 보고하는 논문에서는 이 구분이 지워집니다.

이 글이 「언제」를 다뤘다면, 남은 질문은 「그 시간에 무엇을 어떻게」입니다. 반복·과제 특이성·피드백·연습 스케줄 같은 운동학습 원리는 「치료는 왜 그렇게 설계되는가 — 운동학습 원리 입문」이, 용량과 효과의 관계는 「얼마나 해야 하는가 — 재활 용량-반응 입문」이, 학습된 비사용과 CIMT는 「할 수 있는데 쓰지 않는다 — 학습된 비사용과 CIMT 입문」이 이어서 다룹니다.

비례회복 규칙은 방법론 논쟁이 진행 중이라 「잃은 것의 70%는 돌아온다? — 뇌졸중 '비례회복 규칙'과 통계가 만든 착시」에서 따로 봅니다 (PMID 33827246, PMID 31524062, PMID 33317423).

근거 논문

• Does Stroke Rehabilitation Really Matter? Part A: Proportional Stroke Recovery in the Rat. PMID 29319405 (2018)
• Critical periods after stroke study: translating animal stroke recovery experiments into a clinical trial. PMID 25972803 (2015)
• Prespecified dose-response analysis for A Very Early Rehabilitation Trial (AVERT). PMID 26888985 (2016)
• Very Early Constraint-Induced Movement during Stroke Rehabilitation (VECTORS): A single-center RCT. PMID 19458319 (2009)
• A critical time window for recovery extends beyond one-year post-stroke. PMID 31141442 (2019)
• Efficacy of physiotherapy interventions late after stroke: a meta-analysis. PMID 20826872 (2011)
• Inflated Estimates of Proportional Recovery From Stroke: The Dangers of Mathematical Coupling and Compression to Ceiling. PMID 33827246 (2021)
• What the Proportional Recovery Rule Is (and Is Not): Methodological and Statistical Considerations. PMID 31524062 (2019)
• Statistical Considerations for Drawing Conclusions About Recovery. PMID 33317423 (2021)
• Preclinical Studies of Neuroplasticity Following Experimental Brain Injury. PMID 31390969 (2019)
• Rethinking the continuum of stroke rehabilitation. PMID 24529594 (2014)
• Time to rethink long-term rehabilitation management of stroke patients. PMID 23192711 (2012)